糖尿病肾病肾组织氧化应激的调控机制及中药的干预作用

[摘要]在糖尿病肾病（diabetic nephropathy，DN）发生、发展过程中机体内活性氧簇（reactive oxygen species，ROS）生成增多导致肾组织OS损伤的发生；其形态学特征主要表现为肾小球和肾小管固有细胞结构和功能的改变。肾组织OS调控途径涉及胞内多条信号通路，其中，p38丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）信号通路和腺苷酸活化蛋白激酶（adenosine monophosphate-activated protein kinase，AMPK）信号通路作为多种抗氧化物质的靶点而发挥着重要功能。中药复方或单味中药提取物对DN肾组织OS损伤的干预作用包括“调控ROS和抗氧化物质，减少晚期糖基化终末产物形成，抑制生长因子表达，影响胞内信号通路活性”等。

[关键词]糖尿病肾病；中药；氧化应激；信号通路；药理机制

目前，在世界范围内糖尿病肾病（diabetic nephropathy，DN）已成为引起终末期肾病（end stage renal disease，ESRD）的主要原因之一[1]。研究表明，在DN发病机制中氧化应激（oxidative stress，OS）发挥着重要作用[2]。一般而言，机体内促氧化物质（pro-oxidants）和抗氧化物质（antioxidants）相互作用而保持平衡状态。一旦出现各种病理因素，促氧化物质产生增多和/或抗氧化物质减少以及抗氧化反应不充分都可导致活性氧簇（reactive oxygen species，ROS）增加，其结果可使蛋白质、脂类、核酸、碳水化合物以及细胞膜、细胞器等生命基本物质被氧化而发生相应的结构和功能的改变，这就是ROS诱导的氧化应激（oxidative stress，OS）[3]。就肾脏而言，肾组织内ROS主要包括分子氧及其衍生物，如超氧阴离子（O-・2）、羟基（HO-）、过氧化氢（H2O2）、过氧亚硝酸盐（ONOO-）、次氯酸（HOCl）、一氧化氮（nitric oxide，NO）以及脂质自由基等。在生理状态下，适量的ROS能迅速被肾组织内抗氧化物质（如超氧化物岐化酶、过氧化氢酶、谷胱甘肽过氧化物酶等）清除；在糖尿病或高血糖环境中，内皮细胞（endothelial cell）来源的各种因素都会诱导ROS过多生成，一旦超过抗氧化物质的清除能力，体内聚集的大量ROS便可诱导肾脏固有细胞发生OS，并且，激活胞内多条相关信号通路，经核内转录因子介导而促进致纤维化生长因子等基因转录和高表达，最终，出现细胞外基质（extracellular matrix，ECM）过度沉积而形成肾纤维化[4-5]。近年来，国内外学者发现，某些单味中药的提取物（姜黄素、黄芩素、三七总皂苷、白藜芦醇等）以及一些中药复方制剂（连芪消渴胶囊等）可以减轻DN动物模型肾组织损伤[6]，其药理机制与降糖作用无直接关系，可能是通过拮抗OS而发挥治疗效果的。笔者基于对DN肾组织OS调控机制的认识，综述相关中药的抗氧化作用。

1 肾组织氧化应激的调控途径

1.1 诱导活性氧簇过度生成 糖尿病或高血糖状态下，肾脏内皮细胞来源的ROS会过度生成，其经典途径包括葡萄糖氧化磷酸化（oxidative phosphorylation of glucose）、多元醇通路（polyol pathway）、晚期糖基化终末产物（advanced glycation end products，AGEs）、蛋白激酶C（protein kinase C，PKC）以及线粒体呼吸过程（mitochondrial respiratory processes）等[7]。

研究表明，还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（nicotinamide adenine dinucleotide phosphate，NADPH）氧化酶是DN肾组织产生ROS的主要途径。NADPH氧化酶位于各种肾脏固有细胞的胞浆中，如系膜细胞、近端肾小管上皮细胞、血管平滑肌细胞、内皮细胞和成纤维母细胞等[8]。NADPH氧化酶的亚基包括NOX1，NOX2，NOX3，NOX4，NOX5和Duox1，Duox2等，统称为NOX家族，其中，在肾脏NOX4的表达最多[9]。高血糖环境下，NOX4在系膜细胞胞浆中被分离，诱导其发生OS；NOX4还可激活丝氨酸-苏氨酸激酶（serine-threonine kinase，Akt）和细胞外信号调节激酶1，2，促进系膜细胞的肥大和纤维连接蛋白（fibronectin，FN）的表达，形成肾纤维化。Sedeek等发现，在高血糖环境下培养的小鼠近端小管上皮细胞NOX4和FN表达上调，ROS生成增多，经NOX1/4抑制剂（GKT136901）干预，FN表达明显下调。作者认为，抑制NADPH氧化酶活性，调控肾小管上皮细胞OS，可以保护高血糖诱导的肾小管损伤[10]。

另外，新近发现的8-羟基脱氧鸟苷（8-hydroxy-deoxyguanosine，8-OHdG）作为ROS攻击DNA的产物被国内学者高度关注。研究表明，血或尿中的8-OHdG异常升高标志着糖尿病患者肾固有细胞中DNA发生OS，而且，8-OHdG在临床上有很好的应用前景。Shin等测定41例糖尿病患者和33例健康对照组者的血浆8-OHdG，作者发现，血浆中8-OHdG作为DNA氧化损伤的指标物在糖尿病患者中是明显增高的，尤其是在伴有肾功能异常的糖尿病患者中[11]。

1.2 清除活性氧簇的抗氧化物质 机体内主要的抗氧化物质包括酶类和非酶类。酶类抗氧化物质是指超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）、谷胱甘肽过氧化物酶（glutathione peroxidase，GSH-Px）、过氧化氢酶（catalase，CAT）、血红素氧化酶（heme oxygenase，HO）以及胆绿素还原酶（biliverdin reductase）等[12]。非酶类抗氧化物质是指维生素E、维生素A、黄酮类、泛癸利酮、维生素C、尿酸等。糖尿病或高血糖状态下，SOD是肾组织体内直接拮抗氧化物质的第一道生理屏障。在DN动物模型中，外源性SOD相似物tempol能抑制DN模型鼠血清ROS产物的生成，降低蛋白尿以及肾组织转化生长因子（transforming growth factor，TGF）-β、胶原的蛋白表达水平[13]。GSH-Px在肾组织内能分解过氧化氢而生成水和脂质过氧化物。据报道[14]，对于Zucker糖尿病大鼠，GSH-Px拟似物ebselen在体内能通过改善模型鼠肾组织ROS产物的生成而抑制炎症和肾小管/间质病理性损伤。研究表明，转基因糖尿病鼠近端小管过氧化氢酶表达的增多能减轻肾间质纤维化和肾小管细胞凋亡，这说明抗氧化物质有肾小管/间质保护作用[15]。

2 氧化应激与肾组织损伤

2.1 肾小球损伤 糖尿病状态下OS诱导的肾损伤主要表现为肾小球和肾小管固有细胞结构和功能上的改变，其中，有很多直接或间接的诱导因素（图1）[5]。DN最早期的肾组织形态学变化是肾小球系膜细胞肥大、基底膜增厚；随着疾病进展，肾小球ECM主要成分，如Ⅳ型胶原、层粘连蛋白（laminin）和FN的产生会增多，其降解也会减少，肾纤维化逐渐形成；此外，肾小球内ROS的增多还可降低系膜细胞对血液中NO的生物利用度，引起肾小球系膜收缩和小动脉张力异常，导致肾小球毛细血管内皮细胞功能障碍、白细胞粘附以及细胞凋亡[16]。

研究表明，足细胞足突的肥大和裂孔膜蛋白nephrin表达的减少也是OS相关肾损伤的形态学特征[17]。足细胞（podocyte）是肾小球滤过屏障的重要组成部分，在维持肾小球滤过膜结构和功能上具有重要作用。Susztak等报道[18]，高血糖可激活足细胞还原型尼克酰胺腺嘌呤核苷酸磷酸氧化酶而产生过多的ROS，而ROS又可降低足细胞足突和基底膜之间的连接分子α3β1整合素的表达，促使其发生脂质过氧化反应，破坏足细胞结构。另外，高血糖可促进足细胞表面葡萄糖运载蛋白的表达，这样，进入胞内的葡萄糖分子就增多，过多的葡萄糖与游离氨基等发生反应而生成大量的AGEs，诱导足细胞发生OS；高浓度的葡萄糖还能激活足细胞胞浆内的醛糖还原酶，导致大量山梨醇的产生，过多的山梨醇会使胞内渗透压升高，直接破坏足细胞的形态和功能[19]。

2.2 肾小管损伤 OS还会导致早期肾小管/间质损伤与细胞凋亡。高血糖环境下，近髓区和髓外区的肾小管和间质细胞都处于缺氧状态，而且，肾内血流动力学调节功能的损坏导致肾间质内氧气输送量减少和氧张力降低。因此，肾小管上皮细胞很容易发生OS。肾小管/间质内过多产生的ROS诱导TGF-β等致纤维化因子大量释放和表达，促使肾间质内ECM重塑，形成间质纤维化[20]。

研究表明，低氧诱导因子（hypoxia-induced factor，HIF）-1α通过促进血管生成，提高氧的利用度，抑制纤维化进展。糖尿病状态下，高血糖以剂量依赖性方式损害HIF-1α降解蛋白酶的稳定性，降低HIF-1α抗纤维化的能力。另外，ROS可以调节HIF-1α在缺氧状态下的降解过程，过多的ROS可持续刺激HIF-1α，影响其稳定性，诱导肾小管炎症反应和肾间质纤维化形成[21]。

3 氧化应激相关的信号通路

研究表明，在糖尿病或高血糖状态下，肾脏内过多的ROS可激活胞内多条信号通路，包括p38丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）通路、细胞外信号调节激酶（extracellular-signal regulated protein kinase，ERK）通路、c-Jun氨基末端激酶（c-Jun amino-terminal kinase，JNK）通路、磷脂酰肌醇3激酶（phosphoinositide 3 kinase，PI3K）/丝氨酸-苏氨酸激酶（serine-threonine kinase，Akt）通路、Janus蛋白酪氨酸激酶（Janus protein tyrsine kinase，JAK）通路以及腺苷酸活化蛋白激酶（adenosine monophosphate-activated protein kinase，AMPK）通路等（图2）[22]。其中，p38MAPK信号通路和AMPK信号通路作为多种抗氧化物质的靶点在肾组织OS过程中发挥着重要的调控作用[23]。

在DN的发展过程中，ROS激活 p38MAPK信号通路而使p38MAPK磷酸化增强，活化的p38MAPK进入细胞核，通过核转录因子（nuclear transcription factor，NF）而影响致纤维化细胞因子和炎症因子的基因转录和表达，如TGF-β、结缔组织生长因子（connective tissue growth factor，CTGF）、肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）-α、内皮素（endothelin）-1等[5]。据报道[24]，活化的p38MAPK可直接影响肾固有细胞的结构和功能。活化的p38MAPK可介导热休克蛋白Hsp25的磷酸化，引起肾小球系膜收缩不全、超滤过、FN过表达以及系膜细胞的凋亡。2型糖尿病鼠db/db体内p38MAPK上游的关键酶Mkk3若被敲除，p38MAPK信号通路活化途径受阻，模型鼠的肾小球肥大、系膜细胞增生以及肾纤维化都能得到明显改善[25]。对于足细胞而言，活化的p38MAPK可直接影响足细胞内肌动蛋白的聚合作用，使足突的形态发生改变，出现足突融合、消失以及裂孔膜断裂等[26]。

此外，p38MAPK信号通路的激活还可刺激肾脏固有细胞过度释放或表达致纤维化细胞因子和炎症因子[27]。王丽晖等探讨高糖状态下p38MAPK信号途径与下游细胞因子TGF-β1及细胞外基质表达的关系。作者在葡萄糖环境中培养肾小球系膜细胞，根据不同的干预措施分为4组，即低糖组、低糖+甘露醇组、高糖组合高糖+SB203580（p38MAPK抑制剂）组，检测细胞磷酸化p38MAPK的蛋白表达水平以及TGF-β1，FN的核酸表达水平，结果显示，高糖刺激下的细胞p38MAPK蛋白发生核转移，p38MAPK蛋白磷酸化表达水平明显上调，同时，TGF-β1和FN核酸表达水平也增强，而p38MAPK抑制剂――SB20358能明显抑制p38MAPK蛋白磷酸化水平，降低TGF-β1和FN核酸表达水平。作者认为，p38MAPK信号通路的激活可以促进系膜细胞高表达致纤维化因子TGF-β1[28]。余学清等采用脂多糖体外刺激肾小球系膜细胞，使其p38MAPK信号通路活化，结果显示，磷酸化p38MAPK高表达的同时，炎症因子IL-1β的核酸和蛋白表达水平明显升高；使用p38MAPK抑制剂后，磷酸化p38MAPK和IL-1β的表达水平显著下降。作者认为，p38MAPK信号通路的激活可以刺激系膜细胞高表达炎症因子IL-1β[29]。

4 中药对肾组织氧化应激的干预作用

4.1 调控活性氧簇和抗氧化物质 NADPH氧化酶是DN肾组织内ROS产生的主要来源，抑制其活性就可减少ROS产生。吴泽成等借助链脲佐菌素（streptozotocin，STZ）诱导的糖尿病大鼠模型而观察黄芩素对模型鼠肾组织OS的影响。作者将大鼠随机分为对照组、模型组、黄芩素低剂量组（80 mg・kg-1）以及黄芩素高剂量组（160 mg・kg-1）；干预12周后，分别检测4组大鼠白蛋白尿、肾功能、肾组织MDA含量以及抗氧化酶（GSH-Px，SOD，CAT）活性；同时，检测NADPH氧化酶亚基P22phox和P47phox核酸表达；结果显示，黄芩素干预后的模型鼠尿白蛋白、尿素氮水平和肾脏肥大指数改善，肾组织中MDA含量降低，抗氧化酶（SOD，CAT，GSH-Px）活性增强，P22phox和P47phox核酸表达显著下调。作者推测，黄芩素既可以通过下调P22phox和P47phox核酸表达，抑制NADPH 氧化酶活性，减少ROS的产生；又可以通过提高肾组织中抗氧化酶活性，降低MDA含量，减轻肾组织OS损伤[30]。在DN 发展过程中，肾组织抗氧化酶（SOD，GSH-Px，CAT）的含量或活性是衡量肾固有细胞抗氧化能力的重要指标。据报道[31]，姜黄素（姜黄提取物）能增强肾衰竭大鼠抗氧化酶活性，减轻肾组织OS损伤。作者建立5/6肾切除大鼠模型并给予姜黄素干预，检测肾组织抗氧化酶（CAT，GSH-Px）活性；结果显示，姜黄素能增强肾组织CAT，GSH-Px活性，减轻OS损伤。

张兰予等在体外建立大鼠肾小球系膜细胞模型，观察不同浓度通络方剂（12.5，25，50，100 mg・L-1）提取液对高血糖条件下系膜细胞OS的影响。结果表明，高血糖在不同时间段作用于系膜细胞后，其锰超氧化物歧化酶蛋白表达水平和FN核酸表达水平均升高。作者认为，通络方剂提取液可呈浓度依赖性地抑制高血糖条件下系膜细胞FN核酸的表达水平，其作用与提高抗氧化酶活性有关[32]。

4.2 减少糖基化终产物形成 蛋白非酶促糖基化是DN肾损伤发生、发展的重要因素，其标志就是AGEs的形成和堆积，中药可以减少AGEs的形成。陈红艳等观察连芪消渴胶囊对糖尿病肾损害大鼠AGEs的影响。作者发现，连芪消渴胶囊能明显降低模型鼠肾组织AGEs含量，并减轻糖尿病相关肾纤维化[33]。李宪花等观察葡萄子原花青素对DN大鼠血清AGEs的影响。作者发现，葡萄子原花青素能够降低血清AGEs，减轻模型鼠蛋白尿和肾小球病理改变[34]。李雪竹等观察银杏叶提取物（EGb）、α-硫辛酸对糖尿病大鼠肾组织中AGEs及其受体（RAGE）表达的影响。作者建立STZ诱导DN大鼠模型，分别予EGb，α-硫辛酸进行干预，检测模型鼠肾功能、24 h尿蛋白定量以及肾组织病理改变；结果表明，EGb和α-硫辛酸都可以减少模型鼠24 h尿蛋白定量，减轻肾小球病理改变，降低MDA和8-OHdG水平，增加CAT和GSH-Px活性，然而，对于肾组织AGEs 含量的减少，RAGE 表达的下调，EGb的作用明显优于α-硫辛酸。作者认为，EGb和α-硫辛酸都可以改善糖尿病大鼠肾组织OS，但是，EGb更好的作用体现在抑制 AGEs 生成及下调RAGE表达[35]。

4.3 抑制生长因子表达 在DN 发展过程中，OS通过不同机制刺激肾脏固有细胞释放各种细胞因子，中药可以抑制其中的致纤维化生长因子。Hao等观察芦丁的抗氧化作用以及对肾组织生长因子表达的影响。作者建立STZ诱导的DN模型，经灌胃给药10周，检测血糖、肾功能、尿蛋白、抗氧化酶以及肾组织内IV胶原，层粘连蛋白，CTGF，TGF-β1的表达水平；结果显示，芦丁能明显降低血糖、改善肾功能和尿蛋白，增加抗氧化酶含量，抑制肾组织内TGF-β1，CTGF蛋白表达水平。作者推测，芦丁对于DN模型鼠的抗氧化作用与抑制肾组织致纤维化生长因子表达有关[36]。严海东借助正常大鼠肾间质成纤维细胞，观察银杏叶提取物对AGEs诱导的TGF-β1，CTGF表达及OS的抑制作用。作者发现，银杏叶提取物可减少成纤维细胞内氧自由基水平，下调TGF-β1，CTGF核酸的过表达[37]。

4.4 影响信号通路活性 DN肾组织内的ROS介导了包括p38MAPK通路、JNK/NF-κB通路以及AMPK通路在内的多条信号通路，这些信号通路可能是中药抗氧化作用的靶点。孙文等借助STZ诱导的DN大鼠模型而观察三七总皂苷对OS相关信号通路p38MAPK的影响。作者发现，三七总皂苷能减少DN大鼠尿蛋白排泄，改善OS指标，减轻肾组织病理改变，抑制肾组织TGF-β1、磷酸化p38MAPK以及Caspase-3蛋白和基因的表达。作者推测，三七总皂苷可能是通过调控TGF-β1/p38MAPK信号通路的活性而发挥其抗氧化作用的[38]。张兰予等在高糖环境下培养肾小球系膜细胞，观察白藜芦醇的保护作用以及对NADPH氧化酶的影响。作者发现，在高糖刺激下细胞OS水平显著增加，尤其是NADPH氧化酶活性明显增高，其亚基的基因和蛋白表达水平也增加，与之相应的JNK/NF-κB信号通路的关键信号分子被磷酸化；白藜芦醇与ROS抑制剂、NADPH氧化酶抑制剂一样，能同时降低细胞OS水平；白藜芦醇还与JNK抑制剂、NF-κB抑制剂一样，能抑制磷酸化JNK蛋白表达水平和NF-κB的活性。作者认为，白藜芦醇作用于NADPH氧化酶而抑制系膜细胞OS水平的机制可能与干预JNK/NF-κB信号通路相关[39]。对于同样的STZ诱导的1型糖尿病大鼠模型，台湾学者Chang等发现白藜芦醇对模型鼠肾组织p38MAPK和JNK蛋白磷酸化没有影响，但能够显著增加AMPK磷酸化和蛋白表达水平，改善OS和肾损伤[40]。对于db/db 2型糖尿病小鼠模型，日本学者Kitada等发现白藜芦醇通过清除ROS而恢复二氧化锰歧化酶（manganese-superoxide dismutase，Mn-SOD）活性，改善肾组织OS，但这些抗氧化作用好像与AMPK通路无关[41]。

综上所述，在DN发生、发展过程中机体内ROS生成增多导致肾组织OS损伤的发生；其形态学特征主要表现为肾小球和肾小管固有细胞结构和功能的改变；肾组织OS调控途径涉及多条胞内信号通路，其中，p38MAPK信号通路和AMPK信号通路作为多种抗氧化物质的靶点而发挥着重要功能；中药复方或单味中药提取物对DN肾组织OS损伤的干预作用包括“调控ROS和抗氧化物质，减少AGEs形成，抑制生长因子表达，影响胞内信号通路活性”等。研究表明，包括中药在内的很多药物在糖尿病相关动物实验和临床实践中都发挥着抗氧化剂的作用。在动物实验方面，对于STZ诱导的糖尿病大鼠，维生素E和普罗布考（probucol）可阻止肾小球ROS增多；α-硫辛酸（thioctic acid）能阻止ROS相关的足细胞损害；苯磷硫胺（benfotiamine）能增加醛糖转移酶活性而改善肾组织OS损伤等[42]。在临床试验方面，2003年，在欧洲的心脏预后评估研究（Hearth Outcomes Prevention Evaluation，HOPE）中，作者历时4.5年观察维生素E（每天400单位）对55岁以上2 740例2型糖尿病患者肾功能减退的影响，其结果表明，经典的抗氧化剂维生素E对DN肾损伤进展是无效的[43]。最近的一项为期12周的随机、安慰剂对照临床试验的结果表明，尽管39例接受大剂量抗氧化剂苯磷硫胺（每天900 mg）治疗的2型糖尿病病人的体质有所改善，但是，与41例接受安慰剂的患者相对比，其尿蛋白排泄率并没有差异[44]。与此不同的是，在我国很多小样本的临床试验中，具备抗氧化作用的中药复方或单味中药提取物对糖尿病患者肾损伤却显现出令人难以置信的疗效[6]。冬虫夏草菌丝制剂（百令胶囊）可降低DN患者血清MDA和蛋白氧化产物，抑制OS，减少尿蛋白排泄[45]。尿毒清颗粒（由大黄、黄芪、白术、茯苓、姜半夏、川芎、丹参、车前草等16味中药组成）可增加DN患者血清T-SOD活性、减少血清MDA含量，减轻OS，改善肾功能[46]。那么，中药对于DN患者肾损伤是否真得有用呢？其可能的药理机制又是怎样的？对照上述抗氧化剂治疗DN的体内研究，笔者认为，对于中药或抗氧化剂临床疗效的判断受制于2个重要的因素，一是对体内OS的评估，二是外源性抗氧化剂的选择。目前，在临床上没有稳定而可靠的OS评估方法。晚近的研究表明，血浆中谷胱甘肽（glutathione，GSH）和半胱氨酸（cysteine，Cys）分别作为抗氧化剂和还原剂为临床定量评估OS提供了科学而合理的方法。计算GSH/GSSG（GSSG是GSH的氧化产物）和Cys/CySS（Cys的还原产物）的氧化还原电位（Eh）就可以相对客观而准确地衡量机体内氧化与抗氧化过程的状态[47]。另一方面，选择理想的外源性抗氧化剂是指该抗氧化剂能干预所有ROS的产生途径，如肾脏AGEs/ROS抑制剂（包括Alagerium、氨基胍、吡哆胺以及肼苯哒嗪等）、肾脏PKC/TGF-β/ROS抑制剂（包括鲁伯斯塔、吡非尼酮等）以及L-丙酰肉碱、己酮可可碱等。就抗氧化剂干预DN的动物实验而言，具有保护肾脏明确作用的抗氧化剂多是以肾组织内NADPH氧化酶为靶点的，包括他汀、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂、胆红素以及蛋白激酶C抑制剂等；此外，α-硫辛酸作为临床上广泛使用的线粒体抗氧化剂，对于STZ诱导的糖尿病模型鼠，具有明确的抗OS而减轻白蛋白尿和肾脏内皮细胞功能紊乱的作用[48-49]。笔者认为，只有把上述临床学者认可的抗氧化剂作为阳性对照，才有可能在体内外阐明中药通过抗氧化作用而保护糖尿病肾损伤的疗效和机制。

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Regulative mechanisms of oxidative stress in kidney in diabetic nephropathy

and interventional effects of Chinese herbal medicine

MAO Zhi-min1， HUANG Yan-ru1， WAN Yi-gang2*， CHEN Hao-li1， SHI Xi-miao1， MENG Xian-jie2， YAO Jian3

（1. Nanjing Drum Tower Hospital Clinical College of Traditional Chinese and Western Medicine， Nanjing University of Chinese

Medicine， Nanjng 210008， China；2. Department of Traditional Chinese Medicine， Nanjing Drum Tower Hospital，

The Affiliated Hospital of Nanjing University Medical School， Nanjing 210008， China；

3. Department of Molecular Signaling University of Yamanashi， Yamanashi 409-3898， Japan）

[Abstract] In the development of diabetic nephropathy（DN），reactive oxygen specie（ROS）overmuch in vivo leads to oxidative stress（OS）-related renal injuries，which are characterized by the structural and functional changes in glomerular and renal tubular cells in morphology. The regulative approaches of OS involve the several signaling pathways，in which，both p38 mitogen-activated protein kinase（MAPK）signaling pathway and adenosine monophosphate-activated protein kinase（AMPK）signaling pathway play the important roles as the target of anti-oxidants. The interventional actions of Chinese herbal compound prescriptions and the extracts of single Chinese herbal medicine（CHM）on OS in the kidney in DN include regulating the balance between ROS and antioxidants，reducing the production of AGEs，inhibiting the expression of growth factors and intervening the activity of signaling pathways.

[Key words] diabetic nephropathy； Chinese herbal medicine； oxidative stress； signaling pathway； pharmacological mechanism

doi：10.4268/cjcmm20141909