肿瘤分子靶向药物作用机制研究

【摘要】目 的:分子靶向治疗与传统化疗的作用机制和副反应不同,是针对肿瘤特殊的分子靶点而起到个体化治疗的作用,对正常组织的毒副反应轻微。由此应运而生的抗体药物独树一帜, 对其研究和评价日趋活跃, 本文总结其作用优势和临床评价。方 法: 查阅本院2009年7～12月份临床上分别应用过2种药物的病例, 逐一核查分析患者的出院诊断与适应证的相符性。结果及结论:分子和抗体药物疗效确切、特异性强、不良反应和耐药性小,无疑是药学研究领域中的巨大突破,成为当今抗肿瘤药研发的重要方向。

关键词：肿瘤； 分子靶向治疗；疗效评价

【关键词】tumor； molecular targeted therapies；response evaluation

随着科学工作者对肿瘤发生、发展的分子生物学机制的深入了解, 越来越多的肿瘤靶向治疗药物被广泛应用于临床, 显示了良好的应用前景, 但由于这类药物在国内上市时间普遍较短, 临床应用经验有限,医师需要更多的临床经验选择药品。本文选取利妥昔单抗、曲妥珠单抗及尼妥珠单抗3种肿瘤靶向治疗药物, 回顾性分析其2009年7～12月的出院诊断和药品说明书界定的适应证的相符性, 以了解这类药物目前在临床上的应用状况, 为合理、规范、安全用药提供参考依据。肿瘤的靶向治疗是指在各种“先进导航技术”下, 把药物、射线等各种能杀灭肿瘤细胞的物质或能量直接作用到肿瘤组织之上, 以达到精确有效地消灭肿瘤的目的。肿瘤靶向治疗主要包括现代放射治疗技术、靶向热疗技术、肿瘤分子靶向治疗等手段。肿瘤靶向治疗将治疗作用或药物效应尽量限定在特定的靶细胞、组织或器官内, 而不影响正常细胞、组织或器官功能, 从而能够提高疗效、减少毒副作用。近年来, 伴随着药学和生命科学研究的飞速进展,恶性肿瘤细胞内的信号转导、细胞凋亡的诱导、血管生成以及细胞与胞外基质的相互作用等各种基本过程正渐被阐明。以一些与肿瘤细胞分化增殖相关的细胞信号转导通路的关键酶（蛋白酪氨酸激酶、芳香化酶、拓朴异构酶Ⅰ等）作为药物筛选靶点,发现选择性作用于特定靶位的高效、低毒、特异性强的新型抗肿瘤药,即分子靶向药（molecular targeted drugs）和抗体靶向药（antibody targeted drugs）,已成为当今抗肿瘤药研发的重要方向。

1材料与方法

综合运用HIS , 检索2009 年7 ～12月份本院使用过曲妥珠单抗及尼妥珠单抗3种药物的患者及其相关基本信息。逐一将每位患者使用的靶向治疗药物的适应证与病案库记载的该患者的出院诊断关联并比较, 统计出临床诊断与药品说明书界定适应证的相符率。

2结果

曲妥珠单抗( Trastuzumab) 是一种重组DNA 衍生的人源化单克隆抗体, 选择性地作用于人表皮生长因子受体- 2 (HER - 2) 的细胞外部位。目前国家食品药品监督管理局( SFDA) 批准的适应证为用于治疗HER - 2过度表达的转移性乳腺癌; 作为单一药物治疗已接受过1个或多个化疗方案的转移性乳腺癌；与紫杉醇类或者多西他赛联合用于未接受过化疗的转移性乳腺癌患者。本次调研的28例使用曲妥珠单抗的患者情况见表1。 br>

3讨论

3.1 单克隆抗体

单克隆抗体分为裸单抗（以下简称单抗）和修饰的单抗。单抗抑制肿瘤生长的主要机制是依赖其诱导的免疫效应，即抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（ADCC 效应）聚集和活化宿主的效应细胞、通过补体介导的细胞毒作用（CDC 效应）、阻断受体-配体的相互作用以及诱导细胞凋亡等机制杀伤肿瘤细胞。修饰的单抗自身不再具有裸抗体的免疫效应和直接杀伤肿瘤的作用，而是通过自身对肿瘤抗原的识别，将偶联上的放射性同位素、毒素、药物、酶等带至肿瘤局部，起到特异性载体作用。

1997 年第一个问世的抗肿瘤分子靶向药物利妥昔（rituximab，美罗华）就是针对CD20 的单抗，与化疗联合使淋巴瘤的治疗步入了新的时代。之后又陆续上市了抗表皮生长因子受体- 2（HER -2）的曲妥珠单抗（trastuzumab）、抗血管内皮生长因子（VEGF）的贝伐珠单抗（bevacizumab）、抗表皮生长因子受体（EGFR）的西妥昔单抗（cetuximab）和帕尼单抗（panitumumab）等。

小分子酪氨酸激酶抑制剂通过抑制酪氨酸胞内区特异的受体酪氨酸残基磷酸化，从而抑制下游的信号转导通路。酪氨酸激酶一类具有酪氨酸激酶活性的蛋白质，能催化ATP 上的磷酸基转移到许多重要蛋白质的酪氨酸残基上，使其发生磷酸化。蛋白酪氨酸激酶在细胞内的信号转导通路中占据了十分重要的地位，调节着细胞体内生长、分化、死亡等一系列生理过程。超过50%的原癌基因和癌基因产物都具有蛋白酪氨酸激酶活性，它们的异常表达将导致细胞增殖调节发生紊乱，进而导致肿瘤发生。此外，酪氨酸基酶的异常表达还与肿瘤的侵袭和转移、肿瘤新生血管的生成、肿瘤的化疗抗性密切相关。

3.2分子和抗体靶向药物的合理应用

3.2.1分子靶向药物

(1) 由于绝经前妇女卵巢为合成雌激素的主要器官, AI 尚无法阻断卵巢合成雌激素, 不可作为绝经前雌激素依赖性乳癌患者的单一内分泌治疗。宜与抗雌激素药、孕激素、雌激素受体拮抗剂联合治疗。

(2) 鉴于AI 对芳香氨酶( 雌激素合成酶) 的抑制, 或多或少地具有雄激素样作用, 可致各种不良反应, 表现为雄性体征( 多毛症、脱发、头脂过多、声音嘶哑、痤疮) ; 其他方面有面色潮红、多汗、骨痛、体重改变、眩晕、抑郁、皮疹、下肢和足部水肿等, 在治疗中应注意防范。

(3) 关注AI 所致的子宫内膜增厚、月经紊乱、阴道干涩、阴道出血、阴道分泌物增加等反应。AI 对胎儿有生殖毒性, 对妊娠及哺乳期妇女、绝经前妇女禁用。大部分AI 应用后可能出现乏力或抑郁, 对驾车司机和机械操作者慎用。

(4) 多数酪氨酸激酶抑制剂通过肝酶CYP3A4 代谢, 与CYP3A4 抑制剂( 酮康唑、伊曲康唑) 同用, 可使伊马替尼、埃罗替尼、吉非替尼的药- 时曲线下面积增加, 与CYP3A4 诱导剂(利福平) 同用可使上述药的药- 时曲线下面积降低。

3.2.2 抗体靶向药物

(1) 抗体靶向药对妊娠及哺乳期妇女禁用; 育龄妇女在接受治疗过程中及治疗结束后12 个月内, 应采取有效的避孕措施。另对严重骨髓抑制者禁用。对过敏者或敏感体质者禁用。

(2) 抗体靶向药对肺疾病者、充血性心衰者、心肝肾功能不全、高血压、心脏病者慎用。

(3) 患者接受抗体静滴后出现变态反应或其他过敏反应已有多例报道。与细胞因子释放综合征不同, 典型的过敏反应通常在输注开始后几分钟之内就会出现。尤其于首次输液反应发生率较高, 为预防发生严重过敏反应, 可于给药前口服苯海拉明和对乙酰氨基酚; 一旦发生过敏性休克, 立即给予肾上腺素、糖皮质激素、支气管扩张剂和吸氧。

靶向治疗药物虽然在过去10 年间取得了巨大的进步,预示靶向治疗时代已经来临, 但目前的研究表明靶向治疗并不能替代外科手术、化学治疗和放射治疗等传统肿瘤治疗方法, 药物治疗正从化疗单纯细胞毒性攻击到分子靶向调节过渡, 诸多分子检测的临床指标也开始监测药物靶向治疗的效果。

参考文献

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