Apelin/APJ系统在心血管疾病中的研究进展

[摘要] apelin是apj受体的内源性配体，发挥着正性肌力、扩张血管、降低血压、降低胰岛素抵抗等多种心血管调节作用。近年来研究表明，Apelin/APJ系统与高血压、心力衰竭、冠心病、心房颤动、肺动脉高压等心血管疾病有关。本文就Apelin/APJ系统在心血管疾病中的研究进展进行综述。

[关键词] Apelin；APJ受体；心血管疾病

[中图分类号] R54 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2013）07（b）-0017-03

1993年O'Dowd等发现了APJ受体（apelin-angiotensin receptor，APJ）[1]，直到1998年Tatemoto等[2]才由牛胃分泌液中发现了它的内源性配体Apelin。Apelin/APJ系统分布广泛，在中枢、心血管系统、免疫系统及脂肪等组织均有表达。它具有多种生物学效应，例如松弛血管平滑肌，使血压降低，正性肌力，影响垂体激素分泌，促进排水及影响免疫功能等。多项研究资料表明，Apelin、APJ受体可能与高血压病、心力衰竭、冠心病、心房颤动、肺动脉高压等心血管疾病有关。本文总结Apelin及APJ受体的分子特征及其心血管调节功能，主要阐述Apelin/APJ系统与心血管疾病之间关系的研究进展。

1 Apelin、APJ受体的分子特性

人类的Apelin基因由2个内含子及3个外显子组成，位于X染色体的q25-26.1上。人类与动物如鼠、牛的Apelin前体肽（Prepro Apelin）均由77个氨基酸组成，其氨基酸序列同源性高达76%～95%[3]。 Prepro Apelin的C-末端在各种属间高度保守，这意味着C末端是Apelin的重要功能结构区域。Prepro Apelin 水解后可生成Apelin-12、Apelin-13、Apelin-17及Apelin-36等多种活性多肽片段。Apelin各亚型之间生物学活性存在着显著差异。有学者研究表达APJ受体的中国仓鼠卵巢细胞发现，Apelin能提高细胞外酸化率，但Apelin-13及Apelin-17的效能比Apelin-36高8～60倍；降低血压效应的强弱则表现为Apelin-12 > Apelin-13 > Apelin-36；抵抗人类免疫缺陷病毒入侵的作用则表现为Apelin-13﹤Apelin-17﹤Apelin-36[4]。

APJ受体与血管紧张素Ⅱ（Ang Ⅱ）1型受体具有31%的同源性，包含377个氨基酸残基，有7个α螺旋跨膜域区段。但在成纤维细胞中，Ang Ⅱ不能与APJ 结合，说明AngⅡ不是APJ的内源性配体。APJ受体与Apelin的相互作用中，其N末端的氨基酸残基至关重要[5]。若用丙氨酸替换N端第20位的谷氨酸残基及第23位的天冬氨酸残基， APJ与Apelin的结合活性则会减弱。

2 Apelin和APJ受体的组织分布

Apelin及APJ受体分布广泛[6]。人的T淋巴细胞和B淋巴细胞中均有APJ mRNA的表达，而大鼠的肝脏、肝脏的库普弗细胞和脾脏等免疫系统中也分布着Apelin及APJ受体。其他组织器官如松果体、腺垂体及肾上腺等内分泌系统，胃、肺脏、肾脏、心脏、乳腺及卵巢等内脏器官，冠状动脉、大动脉及隐静脉等脉管系统，各种器官的血管内皮细胞及右心房的心内膜内皮细胞，脑、骨骼肌及脂肪细胞等组织器官均有Apelin及APJ受体的分布。但是，不同组织中Apelin的分子结构也不尽相同。例如，Apelin-36等长链分子多见于子宫、及肺等组织，而Apelin-36及Apelin-13等长、短链结构则见于乳腺组织中。

3 Apelin/APJ系统的心血管调节作用

3.1 扩张血管、降低血压

Apelin-12、Apelin-13及Apelin-36均能降低平均动脉压，其中以Apelin-12的降压作用最强[7]。用NO合成酶抑制剂L-NAME对大鼠预处理后，再注射Apelin-12，血压无明显变化。Japp 等[8]发现快速注射Apelin可使人外周血管及冠状动脉舒张，并增加心输出量。据报道[9]，Apelin松弛大鼠肺动脉环的作用可能与NO信号通路有关，且成内皮依赖性。当去除内皮后，Apelin则能使人隐静脉收缩，其作用强度与AngⅡ相似[10]。此外，给APJ缺乏小鼠注射Apelin后血压无明显变化，说明Apelin是通过APJ受体发挥其扩血管、降血压的作用。

3.2 正性肌力作用

Szokodi等[11]首次发现，Apelin增强小鼠心肌的收缩力呈剂量依赖性，其正性肌力作用与蛋白激酶C和磷脂酶C活化有关。Japp等[12]给慢性心力衰竭患者及健康自愿者的冠状动脉内注射Apelin后，其心肌收缩力均增强，说明它对衰竭和正常心脏都有正性肌力作用。Chamberland等[13]发现，Apelin能增加犬心脏钠通道的离子流，这种细胞内的钠离子变化将有助于Apelin发挥正性肌力作用，而Apelin对钠电流振幅的影响与蛋白激酶C活化有关。

3.3 降低胰岛素抵抗

脂肪细胞能分泌Apelin，胰岛素及糖皮质激素分别使其上调、下调。据报道[14]，短期或长期应用Apelin治疗，皆可提高胰岛素抵抗小鼠对胰岛素的敏感性。Apelin连续注射4周后（每天0.1 μmol/kg），小鼠的脂肪量、血糖及血浆三酰甘油水平均降低。Zhu等[15]研究发现[15]，Apelin可通过PI3K/Akt信号途径改善3T3-L1脂肪细胞对胰岛素的敏感性，提高其对葡萄糖的摄取利用。Yue等[16]发现，Apelin能负性调节脂解作用，这一过程可能由Gq、Gi及腺苷酸活化蛋白激酶途径介导。

4 Apelin/APJ系统与心血管疾病

4.1 心力衰竭

近来有研究显示，Apelin/APJ系统可能与心力衰竭的病理生理调节有关。Pires等[17]发现Apelin能延缓右室肥大及右室舒张期功能障碍。原发性高血压的住院患者伴有左心室收缩或舒张功能受损时，其血浆Apelin浓度降低[18]。给予外源性的Apelin-13，能改善达尔盐敏感的高血压大鼠心衰程度，并逆转其心肌重构[19]，Apelin-13对心力衰竭末期可能具有重要的治疗意义。Pitkin等[20]研究显示，缺血性心脏病及扩张型心肌病患者左心室APJ的表达明显减少。他们认为衰竭心脏APJ密度降低可能使Apelin的正性肌力作用受到限制，加重心肌收缩功能障碍。这些研究资料提示，Apelin/APJ系统对于心力衰竭治疗可能具有重要意义。

4.2 高血压疾病

研究表明[7-8]，Apelin能松弛血管平滑肌，使血压降低，或可用于治疗高血压疾病。据报道[21]，Apelin能对抗Ang Ⅱ引起的高血压及心血管纤维化。而Zhang等[22]首次发现，与血压正常的Wistar–Kyoto（WKY）大鼠相比，自发性高血压大鼠延髓头端腹外侧区Apelin的表达明显升高。在大鼠延髓头端腹外侧区显微注射外源性的Apelin-13，可使大鼠血压升高20 mm Hg，并使交感神经活性提高24%。而当WKY大鼠此区域过表达Apelin时，大鼠血压日渐升高，并出现心肌肥大。他们认为，延髓头端腹外侧区的Apelin系统可能在中心血压调节以及高血压的发病机制中充当着重要的角色。

4.3 冠心病

Kojima等[23]发现，Apelin具有抗动脉粥样硬化的作用，与其对脂肪细胞及炎症细胞的调节有关。采用不同的治疗方法降低患者LDL-胆固醇水平都可升高其血浆Apelin浓度[24]。研究表明[25]，急性心肌梗死的患者，其血浆Apeln-36的浓度在发病的第5天明显低于第1天。Kadoglou等[26]研究发现，与正常的对照组相比，不稳定型心绞痛、急性心肌梗死及无症状的冠状动脉疾病（CAD）患者血浆Apelin与ghrelin的浓度明显降低。而无症状的CAD患者血浆Apelin浓度又高于不稳定型心绞痛及急性心肌梗死患者。另外，急性冠状动脉综合征（ACS）的发生率与血浆Apelin浓度的Gensini评分成负相关，血浆Apelin水平可作为ACS一个独立存在的心血管危险因子。多种研究表明，Apelin或可成为治疗动脉粥样硬化的重要靶点。

4.4 房颤

Falcone等[27]研究发现，孤立性心房颤动（AF）复发时，其血浆Apelin水平显著降低。此外，当AF患者血浆Apelin水平低于限定值时，其心率失常复发的危险率比Apelin水平正常的AF患者高3.1倍。该研究显示，常规应用抗心律失常药物治疗的AF患者，其血浆Apelin浓度降低时可作为预测心律失常复发的一个独立因子。

4.5 肺动脉高压

Chandra等[28]研究表明，当遭受慢性缺氧时，Apelin缺乏小鼠更易发生肺动脉高压（PH）。另外，PH患者的血清Apelin水平也明显低于对照组。体外研究发现，Apelin可降低人肺动脉内皮细胞一氧化氮合酶（eNOS）及Kruppel样转录因子2的表达。该研究显示，Apelin水平下调使AMPK及eNOS活性降低，进而导致PH病程加重。Fan等[29]研究认为，Apelin对大鼠缺氧引起的PH具有重要的治疗意义，其作用机制与肺动脉舒张及抑制氧化应激有关。

5 结语

尽管目前对Apelin/APJ系统与心血管疾病的关系仍了解不深，但这些探索性的研究显示，Apelin及APJ受体很可能在多种心血管疾病的病理生理过程中发挥着重要的调节作用。今后可针对Apelin/APJ系统的细胞内信号转导机制及该系统与其他心血管活性肽之间的相互作用关系作进一步研究。此外，可运用基因组学手段，检测与Apelin及APJ受体表达有关的变异位点，并探讨这些基因变异与心血管结构及功能的关系，以期深入认识Apelin/APJ系统参与心血管疾病生物调节的新机制，为预防、治疗心血管疾病提供新的思考方向。

[参考文献]

[1] O'Dowd BF，Heiber M，Chan A，et al. A human gene that shows identity with the gene encoding the angiotensin recep tor is located onchromosome Ⅱ[J]. Gene，1993，136（122）：355-360.

[2] Tatemoto K，Hosoya M，Habata Y， et al. Isolation and characterization of a novelendogenous peptide ligand for the human APJ receptor [J]. Biochem Biophys Res Commun，1998，251：471-476.

[3] Medhurst AD，Jennings CA，Robbins MJ，et al. Pharmacological and immunohistochemical characterization of the APJ receptor and its endogenous ligand Apelin[J]. J Neurochem，2003，84（5）： 1162-1172.

[4] Kawamata Y，Habata Y，Fukusumi S，et al. Molecular properties of Apelin：tissue distribution and receptor binding[J]. Biochim Biophys Acta，2001，1538 （2-3）：162-171.

[5] Leung SW， Man GS， Man RY. Platelet-activating factor enhancedthe pressor response of endothelin-1 [J]. J Cardiovasc Pharmacol，2002， 40（4）：528-532.

[6] Galanth C，Hus-Citharel A，Li B，et al. Apelin in the control of body fluid homeostasis and cardiovascular functions [J]. Curr Pharm Des， 2012，18（6）：789-798.

[7] Mattu HS，Randeva HS. Role of adipokines in cardiovascular disease [J].J Endocrinol，2013，216（1）：17-36.

[8] Japp AG，Cruden NL，Barnes G，et al. Acute cardiovascular effects of Apelin in humans：potential role in patients with chronic heart failure [J].Circulation，2010，121（16）：1818-1827.

[9] Huang P，Fan XF，Pan LX，et al. Effect of Apelin on vasodilatation of isolated pulmonary arteries in rats is concerned with the nitric oxide pathway [J]. Zhongguo Ying Yong Sheng Li Xue Za Zhi，2011，27（1）：1-5.

[10] Maguire JJ，Kleinz MJ，Pitkin SL，et al. Apelin-13 identified as the predominant apelin isoform in the human heart：vasoactive mechanisms and Inotropic action in disease[J]. Hypertension，2009，54（3）： 598-604.

[11] Szokodi I，Tavi P，Foldes G，et al. Apelin，the novel endogenous ligand of the orphan receptor APJ，regulates cardiac contractility [J]. Circ Res，2002，91（5）：434-440.

[12] Japp AG，Cruden NL，Flapan AD，et al. The in-vivo cardiovascular effects of APJ agonism in healthy subjects and patients with chronic heart failure [J]. Heart，2009，95（1）：A1-A87.

[13] Chamberland C，Martinez HB，Haufe V，et al. Modulation of canine cardiac sodium current by Apelin[J]. J Mol Cell Cardiol，2010，48（4）：694-701.

[14] Attané C，Foussal C，Gonidec SL，et al. Apelin treatment increases complete fatty acid oxidation，mitochondrial oxidative capacity，and biogenesis in muscle of insulin-resistant mice[J]. Diabetes，2012，61（2）：310-320.

[15] Zhu S，Sun F，Li W，et al. Apelin stimulates glucose uptake through the PI3K/Akt pathway and improves insulin resistance in 3T3-L1 adipocytes[J]. Mol Cell Biochem，2011，353（1-2）：305-313.

[16] Yue P，Jin H，Xu S，et al. Apelin Decreases Lipolysis via G（q），G（i），and AMPK-Dependent Mechanisms [J]. Endocrinology，2011，152（1）：59-68.

[17] Pires IF，Gonalves N，Coelho TH，et al. Apelin decreases myocardial injury and improves right ventricular function in monocrotaline-induced pulmonary hypertension[J]. Am J Physiol Heart Circ Physiol，2009，296（6）：2007-2014.

[18] Kosmala MP，Kotwica T，Mysiak A，et al. Reduced circulating Apelin in essential hypertension and its association with cardiac dysfunction.[J]. J Hypertens，2011，29（5）：971-979.

[19] Koguchi W，Kobayashi N，Takeshima H，et al. Cardioprotective effect of Apelin-13 on cardiac performance and remodeling in end-stage heart failure[J]. Circ J，2012，76（1）：137-144.

[20] Pitkin SL，Maguire JJ，Kuc RE，et al. Modulation of the Apelin/APJ system in heart failure and atherosclerosis in man [J]. Br J Pharmacol，2010，160（7）： 1785-1795.

[21] Smith LH，Siddiquee K，Hampton J. The apelin receptor is an allosteric inhibitor of the angiotensin Ⅱ type 1 receptor[J]. Circulation，2011，（124）：16891.

[22] Zhang Q，Yao FR，Mohan K，et al. Apelin gene transfer into the rostral ventrolateral medulla induces chronic blood pressure elevation in normotensive Rats[J]. Circ Res，2009，104（12）：1421-1428.

[23] Kojima Y，Kundu R，Leeper NJ，et al. Apelin modulates adipocyte and inflammatory cell processes to inhibit atherosclerosis [J]. Circulation，2009，（120）：1064.

[24] Tasci I，Erdem G，Ozgur G，et al. LDL-cholesterol lowering increases plasma Apelin in isolated hypercholesterolemia[J]. Atherosclerosis，2009，204（1）：222-228.

[25] Kuklinska AM，Sobkowicz B，Sawicki R，et al. Apelin： a novel marker for the patients with first ST-elevation myocardial infarction[J]. Heart Vessels，2010，25（5）：363-367.

[26] Kadoglou NP，Lampropoulos S，Kapelouzou A，et al. Serum levels of Apelin and ghrelin in patients with acute coronary syndromes and established coronary artery disease——Kozani study [J]. Transl Res，2010，155（5）：238-246.

[27] Falcone C，Buzzi MP，D'Angelo A，et al. Apelin plasma levels predict arrhythmia recurrence in patients with persistent atrial fibrillation[J]. Int J Immunopathol Pharmacol，2010，23（3）：917-925.

[28] Chandra SM，Razavi H，Kim J，et al. Disruption of the apelin-APJ system worsens hypoxia-induced pulmonary hypertension[J]. Arterioscler Thromb Vasc Biol，2011，31（4）：814-820.

[29] Fan XF，Wang Q，Mao SZ，et al. Protective and therapeutic effect of Apelin on chronic hypoxic pulmonary hypertension in rats[J]. Zhongguo Ying Yong Sheng Li Xue Za Zhi，2010，26（1）：9-12.

（收稿日期：2013-04-23 本文编辑：魏玉坡）