浅谈药厂洁净管道

摘要：针对药厂洁净管道系统，主要阐述了洁净管道的标准种类、施工过程、酸洗钝化、灭菌及验证等几个值得关注的问题。

Summary: This is to illustrate mainly on the standard types, construction process, acid pickling and passivation, and sterilization of the cleaning pipes for medicine production plant.

关键词：药厂 ；洁净管道；标准；GMP认证

Keywords: Medicine production plant；cleaning pipe； standard； GMP verification.

中图分类号：TU74文献标识码：A 文章编号：

引言：

药厂洁净管道，在洁净行业里具有专业性强、相对独立等特点。本文通过对药厂洁净管道从方案设计开始，到验收交工、验证结束等全过程的论述，希望能对从事药厂洁净管道工作的人员起到一定的借鉴作用。

一、 药厂洁净管道定义

药厂的洁净管道系统主要用于诸如工艺用水、用气、无菌洁净物料的输送和分配，如：注射用水、纯化水、纯蒸汽、洁净压缩空气等。

二、 药厂洁净管道标准及其种类

按GMP标准要求，洁净管道表面应光洁、平整、易清洗或消毒、耐腐蚀、不与药品发生化学反应或吸附药品，防止微生物的滋生和污染，最大程度地保证药品的品质和质量。目前能很好满足此要求，应用广泛的是卫生级不锈钢管。

2.1几种主要洁净管道，对不锈钢管抛光度的要求如下：

纯化水管道抛光度水平满足外壁Ra≤0.8μm，管内壁Ra≤0.5μm；

注射用水管道抛光度水平满足外壁Ra≤0.8μm，管内壁Ra≤0.4μm；

纯蒸汽管道抛光度水平满足外壁Ra≤0.8μm，管内壁Ra≤0.4μm；

洁净压缩空气管道抛光度水平满足管外壁Ra≤0.8μm，管内壁Ra≤0.5μm。

2.2目前，在医药工程中常使用的卫生级不锈钢管执行的标准有：

国标（GB/T）、国际标准（ISO）、英国标准（BS）、德国标准（DIN）、美国标准（ASME）、欧洲标准（EN）等标准，在各类标准中还有详细的分类。

常用的有GB/T12771-08,GB/T12770-2000；EN10217-7；DIN1745；DIN17457；

ASTM/ASME A249/A312/A554/A688/A778/A789；ASMEBPE；EN ISO 1127；DIN ISO 1127等。

各个标准的卫生级不锈钢管，其外径、壁厚等都有很大的差异，这是在工程实施过程中要特别重视和注意的，避免造成管、管件、阀门、卡套等的不匹配，既造成施工的困难，又使施工结果达不到GMP标准的要求。

三、 药厂洁净管道施工

3.1施工流程

在编制施工方案时，要按照GMP认证关于洁净管道的要求进行二次设计。《药品生产质量管理规范（2010年修订）》规定，纯化水、注射用水储罐和输送管道所用材料应无毒、耐腐蚀；储罐的通气口应安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器；管道的设计和安装应避免死角、盲管。应对制药用水及原水水质进行定期监测，并有相应的记录。纯化水、注射用水的制备、储存和分配应能防止微生物的滋生，如注射用水的可采用70°以上保温循环。

3．2施工控制

在系统满足要求的前提下，然后进行施工准备。除了严格控制管材、管件、阀门等满足要求外，有以下两点在施工准备阶段要特别注意：

一是焊接气和保护气的纯度满足最小纯度为99.999％以上，如果气源达不到要求，要进行二次过滤

二是设置净化级别为万级的焊接预制件。

通过以上两点能有效的保证焊接质量。

进入施工阶段，管子的切割，要按照以下流程控制，以保证切割效果。切割控制流程

焊接控制流程3.3 试焊及焊口合格标准

在焊接过程中，要通过试焊来调整焊机参数，在试焊的焊样满足要求的前提下进行正式焊接；一组焊接结束后，仍要做焊样，施工结束的焊样要和施工开始时的焊样保持同等焊接效果，则可以认为本次焊接满足要求。否则，要对本次的所有焊口进行检查确认，直至满足效果为止。

需要试焊的几种情况

1、 自动焊机进入施工现场，在管道正式焊接之前必须进行自动焊试焊；

2、 自动焊机每次开机前要试焊；

3、 配管口径改变时要进行试焊；

4、 施工过程中焊缝有缺陷时要停止焊接，重新进行试焊；

5、 机器本身出现故障的情况下进行重新试焊；

6、 更换焊、钨棒把后需要试焊；

7、 焊接气体中断后需要试焊。

试焊焊样保存

焊口实施外观全检，合格标准是：

1、 无未焊透；直线性好。

2、 焊口内侧平直、光洁，外侧环状波纹均匀美观（允许有细微的凹状或凸状）；整个圆周焊口成形均匀一致。

3、 无可见的瑕疵、疵点、裂纹、气孔、夹渣等现象；无斑渍、氧化。

4、 表面高度应不超过管子厚度的2~5%。表面宽度应为管子厚度的2~3倍。

5、 内表面无氧化。

内表面无氧化。

焊接过程中，保护气的供给如下图：

3.4 焊口标识

根据认证要求，所有施工过程要达到可追溯性，所以，在方案设计阶段，就要对整个系统绘制管段图，管段图应标注各管段直径，长度，标高等,还应分别标出预制焊口(即死口)和现场焊口(即活口)位置,并在图中按顺序标出焊口号，以便以后检查认证。图中标注的尺寸应是现场实测的尺寸，系统分段预制的原则是:

尽量减少现场焊接数量,尽可能在净化间完成预制；

现场焊口应设在便于操作的位置，以方便自动焊接。

焊口焊接完成，经相关人员检验合格，需在焊口处刻蚀或贴标签；标签编码见下图：

3.5注意事项：

1、根据工程量、工程进度的要求，进行工程机具及人力的配置，其中的机具不能对被焊物品造成破坏，操作人员必须经过培训，持证山岗；

2、施工前技术员必须对操作人员进行技术交底；

3、施工过程中必须配备安全防护用品；

4、整个过程中禁止裸手直接接触被焊物品；

5、分段施工，施工好的部分管端必须密封，管段内充氩保护；

6、注意进净化间，穿净化间顶板的密封；

7、焊接日志和焊机打印记录需要提供

四、 药厂洁净管道酸洗钝化

药厂洁净管道的酸洗钝化流程大致如下：

纯水循环预冲洗碱液循环清洗纯化水冲洗钝化纯化水再次冲洗排放

其中：

纯化水循环预冲洗：准备一个贮液罐和一台水泵，与需钝化的管道连成一个循环通路，在贮存罐中注入足够的常温去离子水，用水泵加以循环， 15min 后打开排水阀，边循环边排放，最好能装一只流量计。

碱液清洗：准备 NaOH 化学纯试剂，加入热水（温度不低于 70 ℃）配制成 1 ％（体积浓度）的碱液，用泵进行循环，时间不少于 30min ，然后排放。

冲洗：将纯化水加入贮液罐，启动水泵，打开排水阀排放，直到各出口点水的电阻率与罐中水的电阻率一致，排放时间至少 30min 。

纯化： a. 用纯化水及化学纯的硝酸配制 8 ％的酸液，在 49 － 52 ℃温度下循环 60min 后排放。 B. 或用 3 ％氢酸（体积分数）、 20 ％硝酸（体积分数）、 77 ％纯化水配制溶液，溶液温度在 25 － 35 ℃，循环处理 10 － 20min ，然后排放。

初始清洗：用常温钝化水冲洗，时间不少于 5min 。

最后冲洗：在次冲洗，直到进、出口纯化水的电阻率一致。

上述清洗、钝化、消毒过程及其参数应加以记录。

五、 药厂洁净管道消毒灭菌

5.1药厂洁净管道灭菌大致分两类：

一是周期性消毒灭菌：一般是对系统的储罐、工艺管线、取水口的消毒灭菌。如：纯蒸汽灭菌、巴氏消毒、过氧乙酸等化学品灭菌等；

二是在线灭菌消毒：主要是对输送的消毒灭菌，一般不会影响车间生产时使用。如：紫外线、巴氏循环、臭氧灭菌、膜过滤灭菌等。

卫生部2002年版消毒技术规范上关于消毒和灭菌的定义：

消毒 ：杀灭或清除传播媒介上病原微生物，使其达到无害化的处理。

灭菌 ：杀灭或清除传播媒介上一切微生物的处理。

从这个定义来看，二者是不同的，所以，紫外线、巴氏循环、臭氧只能算消毒。过热水、纯蒸汽灭菌算灭菌。

5.2注意事项：

纯蒸汽消毒：将清洁蒸汽通入整个不锈钢管道系统，每个使用点至少冲洗 15min 。

热力灭菌时，要求系统的各个角落均要达到蒸汽的设定温度并保持一定时间，若疏水器造用不当，冷凝水不能排出，管网中出现多处冷点，该处不能有效灭菌，系统运转后，可能污染整个系统或使灭菌周期缩短。

六、 药厂洁净管道系统试验及检验

洁净管道施工完成后，10%的自动焊焊口进行X光检查或做内窥镜检查。

竣工验收前，需要进行调试、试车；需制定详细的调试、试车方案，报监理、业主的批准认可。在调试、试车前，需进行压力试验，水压试验采用纯化水为试验用水，试验压力为工作压力的1.5倍；气压试验采用洁净N2为试验用气，试验压力为工作压力的1.25倍。

试压合格后，配合设备厂家进行单机调试，单机调试合格后，进行本系统调试，系统调试合格后，最后进行各系统的联动调试。

七、 药厂洁净管道的验证

7.1药厂洁净管道验证目的：

1、确认系统设计、安装符合《药品生产质量管理规范》2010年版要求，能够正常运行，设备各项性能指标符合设计要求。

2、系统符合2010版《中国药典》及本公司内控质量标准，保证生产出质量合格、稳定的制药用水气。

3、确认系统操作、清洁、维护保养、检验、监控等文件的适用性。

药厂洁净管道验证内容：

7.2药厂洁净管道验证内容

包括DQ（设计验证）、IQ（安装验证）、OQ（运行验证）和PQ（性能验证）四个阶段。

7.2.1 DQ（设计验证）：

目的：确定预购买设备的技术指标及其设计要求，确认设备材质和质量符合预定要求及GMP规范的要求。

确认内容：

1、 设备流程概述

2、 系统材质、规格

3、 对预处理设备的要求

4、 对贮水罐的基本要求

5、 对管路及分配系统要求

6、 关于消毒灭菌系统的详细技术参数和操作说明

7、 对设备性能的设计确认

7.2.2 IQ（安装验证）：

目的：检查并确认的安装条件和安装过程是否符合设计规范、GMP及供应商提议的要求。

安装依据：系统工艺流程图和系统安装程序设备说明书。

安装地点：制备间。

安装位置：按设备平面布置图

确认项目及方法：

1依据：该确认方案依照验证主计划 而编写

2职责：验证的每个成员各司其职

3文件确认：按照设备的装箱，检查设备所应有的技术资料和备件是否齐全；

4关键性仪表及消耗性备品情况确认；

安装条件确认

主要设备安装确认：

1检查设备的性能、材质、结构、工作功率是否符合制药用水工艺要求。

2检查所有单体设备外观有无缺陷损坏。

3所有单体设备按平面布置图应就位，找平，找稳，

4按系统管道图连接配管，所有入口与出口管道均应充分固定与支撑好，以防止引起控制系统产生应力、安装好所有阀门。

管道分配系统的安装确认：

输送管道是连接各个使用点的主要通道，它的材料连接方法，倾斜度压力等都需要严格控制。根据设计规范要求，纯化水输送管道都采用自动氩弧焊机焊接，焊接后内壁光滑。焊接前应先确定焊接参数，根据焊接机操作手册选择不同的焊接参数，试焊后，根据检查结果，确定合适的焊接参数。正式焊接过程中，严格按照确定的参数进行焊接。焊接过程中，记录接头数量及位置，登记编号，焊接后对接头进行外观检查。

管道试压情况确认

焊接完成后，用压缩空气试压。实验压力为工作压力的1.15倍，试压在常温下进行，试压时间30min,结果表明，各接头连接处在实验压力下无渗漏发生，管线平稳无震动。

管道的清洗、钝化、灭菌：

使用点确认：

确认每一使用点是否和设计一致

偏差报告

记录在整个方案执行过程中所发生的偏差和偏差解决情况

记录

完成各种确认、检查、偏差处理记录

公用工程安装确认：

电源：正确连接电源、动力电源380V、控制电源220V、电源电压波动不大于10%，检查输入电源是否与之相符。

仪器、仪表校正

所有的仪器仪表必须定期校正或认可使误差控制在允许的范围

2.6起草设备操作、清洁、维护规程。

7.2.3 OQ（运行确认）：

确认目的：运行确认是为证明系统是否能达到设计要求及生产工艺要求而进行的实际运行试验。

确认内容：

1逐个检查系统各个设备运行情况。

2测定设备参数。通过分析确定设备性能是否达到设备要求。

3检查管路情况：堵漏、更换有缺陷的阀门和密封圈。

4检查阀门和控制装置工作是否正常。

运行确认程序：

1系统调试清洗：

2系统检漏：开启系统，给系统注满水，检查管路情况，对泄漏点进行修理，更换有缺陷的阀门和密封圈。

3试运行：

4合格标准：

1）设备的运行方向正确，流量可以达到要求。

2）控制阀控制灵敏。

3）所有控制按钮控制灵敏，阀门和管道无滴漏。

检测

上述检查工作完成，确认系统运转正常后，取样对系统进行检测分析。

取样点：总进、出点，各使用点

检测项目：理化指标、微生物指标

标准：《中国药典质量标准》

培训情况的确认：

确认是否已做培训，是否有培训记录

SOP(质量管理操作规程)起草情况确认：

确认是否起草SOP，是否已有SOP文件

偏差报告：

记录在整个方案执行过程中所发生的偏差和偏差解决情况

7.2.4 PQ（性能确认）

性能确认概述：系统安装确认与运行确认完成，经确认小组审核试验结果，认为系统运转正常后，应对系统进行性能确认

性能确认目的：通过对各使用点频繁取样检验，确认系统能够连续生产并向各使用点输送符合标准要求的产品。从而确认系统的性能达到设计要求，生产的产品符合要求。

取样点及取样频率

取样方法：按《制药取样操作规程》中方法进行。

取样后按检验操作规程进行检验。

重新取样：由于取样、化验等的因素，有时会出现个别点不合格的现象，这时必须考虑重新取样化验。不合格的使用点再取2次样。重新化验不合格的指标。

系统的监测：系统运行到规定时间后，必须进行定期监测。

清洁灭菌周期的确定：根据微生物检测结果，在保证合格用水的情况下确定清洁灭菌周期。

7.3确认结果评定与结论：

1、系统的安装、运行、性能确认均符合设计要求，设备部负责根据系统确认、运行情况，确认操作规程是否适用可行。

2、通过连续的检测，表明产品质量符合《中国药典》关于该产品的质量标准。质量部根据检验、监控结果，确定该系统日常检测程序、确认周期、内控质量标准及警戒限度，纠偏限度，报确认小组审核。

3、生产部应确定清洁周期和监测周期。

4、确定系统的操作规程，清洁消毒规程、检验规程等文件。

八、结论

药厂洁净管道，在药品制备过程中起着极其重要的作用，所以，药厂洁净管道从设计、选材、施工、酸洗钝化、灭菌消毒、验证等各个过程都要严格控制，严格按照GMP认证的要求执行，从而对药品的质量起到保证作用。

参考书目：

1、《中国药典》----2010版

2、《药品生产质量管理规范》----2010年修订版

3、《消毒技术规范》----2002版

注：文章内所有公式及图表请用PDF形式查看。