乳腺癌术中植入缓释氟尿嘧啶的近期疗效临床研究

摘 要 目的：探索在乳腺癌改良根治术中植入缓释氟尿嘧啶的治疗作用。方法：乳腺癌改良根治术患者，随机分植入剂组和对照组，植入剂组在肿瘤下方、腋窝、锁骨下血管区域、胸大小肌之间多点撒入氟尿嘧啶植入剂，总剂量600mg。对照组无植入。术后常规化疗。对比两组患者肿瘤局部复发和3年生存率情况。结果：187例患者，植入剂组95例，对照组92例，浸润性导管癌155例，髓样癌24例，原位癌8例；TNM分期Ⅰ～Ⅱ期134例，Ⅲ期53例。观察到两组术后局部复发、3年生存率方面组间差异有统计学意义。结论：乳腺癌改良根治术的患者术中植入缓释氟尿嘧啶可减少乳腺癌术后局部复发，提高远期生存率。

关键词 乳腺癌 术中植入 缓释氟尿嘧啶

乳腺癌是妇女常见恶性肿瘤之一，严重影响妇女的健康和生命。目前乳腺癌仍是以根治性手术为基础的综合治疗，但如何控制术后复发仍是一个难题［1］，传统多采用乳腺癌术后放化疗、生物治疗的方法，但其不良反应大，且不利于在局部形成高浓度。本研究在乳腺癌改良根治术中应用缓释氟尿嘧啶植入剂，观察应用植入剂的疗效，探寻乳腺癌术后降低局部复发的新途径。

资料与方法

2005年1月～2008年5月行乳腺癌改良根治术患者187例。⑴纳入标准：①女性患者；②单侧乳腺肿物初次手术、术中冰冻病理为乳腺癌并行乳腺癌改良根治术。⑵排除标准：①具有锁骨上及远处转移病例；②心肺肝肾等功能不良，不能耐受手术患者；③局部晚期肿瘤，需行或已行新辅助放化疗患者；④炎性乳腺癌患者；⑤先行乳腺肿物手术后手术病理提示乳腺癌而进一步行乳腺癌改良根治术患者。

2005年1月～2008年5月入选患者随机分术中应用缓释氟尿嘧啶+术后常规化疗组（植入剂组），术中无植入缓释氟尿嘧啶+术后常规化疗（对照组）。

治疗方法：无手术禁忌的患者行单侧乳腺肿物或区段切除术，术中行冰冻病理检查，证实为乳腺癌，行乳腺改良根治术。术后常规冲洗术区，在关闭切口前，植入剂组在腋窝、胸大小肌间、锁骨下血管区域、肿瘤下方等处多点均匀撒入缓释氟尿嘧啶（中人氟安：每瓶100mg），总剂量600mg；对照组不撒入药物。术后第2天常规复查血常规、生化指标；术后第6天，解除加压包扎；术后第7天拔除引流管；术后第8～14天，换药、拆线，有积液者抽出皮下积液。术后转肿瘤科进一步化疗，方案为常用的CMF方案或对肿瘤分化差、分期晚的应用CAF方案［2］。

观察项目：患者肿瘤局部复发和生存率情况。患者术后常规随访，3～5年不等，采用复诊、电话联系方式随访，记录局部复发和3年生存率。

统计学分析：各组统计资料用SPSS13.0软件包分析，采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线，计量资料采用t检验，定性资料采用X2 检验，P＜0.05为差异具有统计学意义。

结 果

入选187例患者，植入剂组95例，对照组92例。所有患者均为女性，年龄在27～73岁，平均年龄48岁。术后病理：浸润性导管癌155例，髓样癌24例，原位癌8例；TNM分期Ⅰ～Ⅱ期134例，Ⅲ期53例。两组患者年龄、TNM分期比较差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。

术后复发和3年生存率：植入剂组术后局部复发6例（6.3%），对照组术后局部复发15例（16.3%），两组间差异有统计学意义（P0.031）。植入剂组死亡病例共6例（3年生存率93.7%），对照组死亡病例16例（3年生存率82.6%），两组间差异有统计学意义（P0.019）。见表2、图1。

讨 论

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，根治术后有复发转移可能，且更易局部复发，乳腺癌改良根治术后有30%～40%的患者发生局部复发［3］。乳腺癌术后局部复发是指手术治疗后胸壁或区域淋巴结复发，影响女性乳腺癌术后局部复发的最主要因素是原发肿瘤情况、受累淋巴结数及雌激素受体状态，而残存的癌细胞是术后复发的主要原因。消灭残存的癌细胞，一是手术切除彻底，尽量避免皮瓣游离过厚，二是靠术中、术后的放化疗［4］。目前，对复发高危病例，术后放疗可降低局部复发率，提高生存质量，然而其弊端也显著；全身化疗有较多全身不良反应，且不易在局部形成高浓度优势、对腋窝淋巴结影响不大。因此如何寻找更好的药物剂型、给药途径，使高浓度的药物直接作用于局部，并提高药物对局部靶组织的选择性、延长药物作用时间，对预防乳腺癌局部复发显得格外重要。

表2 两组术后局部复发和3年生存率比较

图1 两组患者生存曲线比较（P0.019）

近年来有学者提出间质化疗的概念，即将抗癌药物制备成缓释剂型局部植入，从而达到局部持久化疗，还可避免全身不良反应。植入缓释化疗能够延长药物在肿瘤局部的作用时间，提高肿瘤局部的药物浓度，从而提高肿瘤化疗的效果。氟尿嘧啶仍是恶性肿瘤首选化疗药物之一［5］，缓释氟尿嘧啶植入剂是中国首创的长效缓释型植入剂，其为植入化疗提供了更有效、更合理的给药途径。术中植入缓释氟尿嘧啶应用于乳腺癌治疗，具有如下特点：①植入用缓释氟尿嘧啶缓释作用（释放度）随给药时间、给药剂量变化无明显差，具有稳定的缓释效应。②以植药点为中心，药物可向周围球形辐射。③与全身用药不同的是血药浓度微量，全身影响小；局部药物浓度在组织中随距离呈梯度分布，有效扩散半径内，组织中药物浓度随剂量加大而明显增加，而毒副反应未见增加；部分区域淋巴结也能达到一定浓度［6］。根据在我们小组的试验和一些学者的研究［7，8］，局部应用缓释氟尿嘧啶安全的。对于缓释氟尿嘧啶局部应用的有效性研究，缓释氟尿嘧啶已在消化道恶性肿瘤中取得相当的进展，如安虎杰［9］等对肝癌的研究，以及王宁［10］等对结直肠癌的实验研究，程力［11］等对直肠癌术中局部植入氟尿嘧啶缓释剂的应用表明缓释氟尿嘧啶可以改善其患者的预后。而本试验中，在乳腺癌原发肿瘤部位及易局部复发侵及的解剖部位给药，术后随访发现两组间患者术后局部复发和3年生存率组间差异均有统计学意义（P值分别为0.031、0.019），说明联合术中植入缓释氟尿嘧啶能有效降低乳腺癌术后的局部复发，提高患者生存率。

综上，乳腺癌患者术中植入缓释氟尿嘧啶间质化疗是安全有效的，是乳腺癌术后局部化疗的有效途径，可降低乳腺癌患者术后局部复发率、提高远期生存率，但本研究对术后化疗无进一步扩展研究。随着今后各类抗癌药物的研究开发，化疗方案的改进，乳腺癌治疗甚至可获得病理完全缓解，提高患者生活质量。

参考文献

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8 胡明,雷建,陈远光,黄炯强,雷大钊.结直肠癌术中腹腔植入缓释氟尿嘧啶的临床研究［J］.陕西医学杂志,2009,38（2）:177-179.

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10 王宁,陈凛,卫勃,王白石,李井泉,郑伟.植入用缓释氟尿嘧啶治疗结直肠癌的实验研究［J］.中华胃肠外科杂志,2010,13（1）:57-59.

11 程力,杨霞,张黎,李乐平.局部植入氟尿嘧啶缓释剂在直肠癌根治术中的应用［J］.中华胃肠外科杂志,2010,13（12）:939-940.

12 ManabeT,OkinoH,MaeyamaR,et a1.Novel strategic therapeutic approaches for prevention of local recurrence of pancreatic cancer after resection:transtissue，sustained local drug-delivery systems［J］.J Control Release,2004,100（3）:317-330.

表1 两组一般资料比较