肿瘤治疗有哪些新进展

目前，在一些发达国家，肿瘤患者的死亡率已经有所下降。与此同时，肿瘤治疗的方向正在从彻底杀灭癌细胞，向着既要提高疗效，又要把药物的副作用降至最低，从而提高患者生存质量的方向悄然转变。导致这一转变的原因不仅是人们对肿瘤有了更深入的认识，也得益于治疗肿瘤新技术、新药物、新方法的不断涌现和应用。那么，肿瘤在治疗上主要有哪些新的进展呢？

一、分子靶向治疗异军突起

总的来说，分子靶向治疗的出现与发展是肿瘤治疗方向发生改变的主要原因。所谓分子靶向治疗，是针对可能导致细胞癌变的环节（如细胞传导通路、原癌基因和抑癌基因、细胞因子及其受体、肿瘤血管形成和自杀基因等），从分子水平上来逆转这种恶性的生物学行为，从而抑制肿瘤细胞的生长，甚至使其完全消退的一种全新的生物治疗模式。上个世纪90年代以来，大量的分子靶向药物不断上市并在临床实践中取得了显著的疗效，这不仅证明了分子靶向治疗理论的科学性和可行性，也为广大肿瘤患者带来了福音。与传统的化疗药物相比，分子靶向药物的优势主要表现在以下几个方面：①它只针对肿瘤细胞发挥作用，故降低了药物对人体正常细胞的杀伤力，同时也大大降低了患者的全身毒副反应。②如果治疗有效，患者可以长期使用该类药物。③它尤其适用于难以耐受或抗拒放疗、化疗，以及失去手术机会的患者。

在临床上，已经被广泛应用并获得较好疗效的分子靶向药物主要包括：

1.易瑞莎（吉非替尼）：该药是一种口服的表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂，主要用于既往接受过铂类和多西紫杉醇化疗的患者，或者不适合化疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的二线治疗。但临床应用表明，该药更适用于不吸烟的东方女性肺腺癌患者。易瑞莎的主要毒副作用是可使患者出现消化道反应和痤疮样皮疹，但这些不适的症状均较易耐受。最新的研究证实，易瑞莎治疗晚期非小细胞肺癌的疗效与多西紫杉醇相似，但应用易瑞莎的患者其肿瘤进展的风险降低了，生活质量更高了，药物的毒性处理费用也降低了。此外，易瑞莎还可用于晚期非小细胞肺癌的维持治疗和肺癌脑转移的治疗，而且已取得了一定的疗效。

2.特罗凯（厄洛替尼）：该药也是一种口服的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂，主要用于已尝试过两个或两个以上化疗方案失败的局部晚期或转移的非小细胞肺癌患者的三线治疗。特罗凯最常见的副作用是可使患者出现皮疹和腹泻。临床研究证实，特罗凯有助于非小细胞肺癌患者延长生存期、改善生活质量、控制病情进展，而且它还突破了易瑞莎对患者的性别、是否吸烟、病理类型等临床特征方面的限制。特罗凯除了能用于治疗晚期或转移性的非小细胞肺癌外，还可与吉西他滨联用作为局部晚期、无法切除或转移性胰腺癌的一线治疗药物。

3.赫赛汀（曲妥珠单抗）：该药是一种针对c-erB-2原癌基因产物的人鼠嵌合单克隆抗体，主要适合治疗c-erB-2呈中高度表达的转移性乳腺癌。赫赛汀的近期副作用是可使患者出现发热、寒战、恶心、呕吐、皮疹和心脏毒性反应等，尤其在第一次输注该药时副作用最为明显。赫赛汀的远期副作用是可使患者发生心功能紊乱。最新的研究认为，赫赛汀在c-erB-2呈阳性的乳腺癌患者各个阶段的治疗中均可发挥作用，而不仅仅局限于治疗c-erB-2呈阳性的晚期乳腺癌。此外，用于治疗c-erB-2呈阳性的乳腺癌的靶向药物还有拉帕替尼等。研究表明，联合使用拉帕替尼和抗肿瘤血管生成药物阿瓦斯汀（贝伐单抗）或pazopanib可作为乳腺癌患者的一线治疗方案，而单用阿瓦斯汀则可给c-erB-2呈阴性的乳腺癌患者带来新的希望。

4.多吉美（索拉非尼）：该药是一种新型多靶点抗肿瘤药物。它具有双重的抗肿瘤作用：一方面可通过抑制RAF/MEK/ERK信号通路直接抑制肿瘤的生长；另一方面可通过抑制血管内皮生长因子(VEGF)和血小板衍生生长因子(PDGF)受体而阻断肿瘤新生血管的形成，从而间接地抑制肿瘤细胞的生长。多吉美主要适合治疗晚期肾细胞癌，其副作用是可使患者出现皮疹、腹泻、血压升高，以及手掌或足底部发红、疼痛、肿胀或有水疱等症状。最新的研究表明，多吉美对肝癌和黑色素瘤也有很好的疗效。

5.格列卫（伊马替尼）：该药是一种酪氨酸激酶抑制剂，主要适合治疗慢性粒细胞白血病（急变期、加速期和用干扰素治疗失败的慢性期）和胃肠道基质细胞瘤。格列卫的毒副作用是可使患者出现恶心、呕吐、水肿(体液潴留)、肌肉痛性痉挛、疲劳、皮疹和头痛等症状，但患者的这些症状一般都比较轻微。

6.美罗华（利妥昔单抗）：该药是一种针对CD20的人鼠嵌合单克隆抗体，主要适合治疗CD20呈阳性的B淋巴细胞型非霍奇金淋巴瘤。美罗华的毒副作用是可使患者出现发热、寒战、恶心、皮疹、喉部痉挛、呼吸困难和低血压等症状。但这些症状通常都不太严重，而且多出现在患者第一次输注该药时。

近年来，随着包括上述药物在内的大量分子靶向药物的出现和大规模临床试验的开展，应用分子靶向药物，同时进行化疗已成为肿瘤治疗的新方向，这两种疗法联用已成为某些肿瘤患者的一线治疗方案。美国临床肿瘤学会（ASCO）在去年的年会上提出，爱必妥（西妥昔单抗）是一种lgG1单克隆抗体。该药能与表皮生长因子受体特异性结合，阻断内源性配体介导的表皮生长因子受体信号的传导通路，从而可抑制肿瘤的生长。易瑞莎主要可治疗肺腺癌，而爱必妥可使所有组织学为亚型的非小细胞肺癌（包括鳞癌和腺癌等）患者显著地延长生存期。这无疑给那些应用易瑞莎治疗无效的患者带来了新的曙光。

不过，虽然分子靶向药物在临床上取得了显著的疗效，但由于其价格昂贵，目前尚难以得到广泛的应用。

二、个体化治疗时代已经来临

事实上，并不是所有应用分子靶向药物的肿瘤患者都能取得疗效，因为分子靶向药物的应用非常讲求个体化，也就是说，分子靶向药物通常只“青睐”于某种特定的肿瘤。如果患者的肿瘤细胞不具有某种分子特征，那就不必花大量的经费使用那些无法带来疗效的分子靶向药物。

易瑞莎的问世曾经一度让人们认为攻克非小细胞肺癌的时代已经来临。但遗憾的是，该药的疗效呈现出明显的人种差异。亚洲不吸烟的女性肺腺癌患者接受易瑞莎治疗的效果非常显著，其整体生存率和缓解率要明显优于其他患者。而临床上在对爱必妥进行研究时选择的对象是表皮生长因子受体表达呈阳性的患者。在对非小细胞肺癌进行研究的过程中，这是第一次将肿瘤标志物作为筛选患者必要条件的临床试验，也真正符合了靶向药物需要针对靶向人群的原则。

乳腺癌术后患者应该定期检测雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和c-erB-2等3项指标。检测前两项指标有助于判断患者的预后和决定其是否需要进行内分泌治疗，而检测c-erB-2则有助于判断患者是不是属于应用赫赛汀或拉帕替尼进行治疗的优势人群。如果患者的c-erB-2表达呈强阳性，就可能从应用赫赛汀或拉帕替尼的治疗中受益，反之，应该考虑改用其他的药物（如阿瓦斯汀等）进行治疗。

在慢性粒细胞白血病患者中，只有Ph染色体呈阳性的患者才是适合应用格列卫进行治疗的优势人群。Ph染色体由9号和22号染色体易位形成，它能导致bcr-abl蛋白的酪氨酸激酶的活性持续升高，这也正是慢性粒细胞白血病发病机制中的重要环节。Ph染色体呈阳性的急性淋巴细胞白血病患者应用格列卫进行治疗可以明显地使病情得到缓解。胃肠道基质细胞瘤对各种化疗药物均不敏感，因此，病变部位太广或不能实施手术的该病患者只能应用格列卫进行治疗，这一点已经得到全球的公认。但胃肠道基质细胞瘤患者在应用格列卫进行治疗前一定要应用免疫组化方法检测c-Kit，因为只有c-Kit呈阳性的患者才是适合应用该药进行治疗的优势人群中的一员。

弥漫性B细胞淋巴瘤患者通常不能接受手术治疗，只能以化疗为主。但该病患者往往一做化疗就有效，化疗一停病情就很快复发。而且由于其身体多处都会受到损害，最终将不能耐受化疗。但CB20呈阳性的弥漫性B细胞淋巴瘤患者在进行化疗的同时，若能联合应用美罗华进行治疗，其治疗的有效率可达到70%～90%。

表皮生长因子受体单克隆抗体类药物是目前应用相当广泛的一种治疗大肠癌的药物。比利时的研究人员指出，30%～45%的大肠癌患者其肿瘤细胞中都存在突变基因KRAS，这些患者在应用单克隆抗体类药物进行治疗和同时进行化疗的协同治疗中受益的比例显著低于那些KRAS基因表达正常的患者。目前，新的基因检测技术已经可以迅速检测出患者KRAS基因的表达类型。研究者表示，这对于大肠癌甚至其他肿瘤患者的个性化治疗有着重要的意义。

三、维持治疗方兴未艾

在过去很长一段时间内，晚期肿瘤患者都要先接受4～6个周期的化疗（也叫一线化疗），之后便进入定期复查阶段。一旦患者的病情复发，再更换化疗方案（也叫二线化疗）。从一线化疗到二线化疗中间这段时间，有时很短，有时较长，但患者在这期间通常会处于一种被动地等待肿瘤复发的状态，容易产生“等死”的恐惧感，因而生存质量较低。现在人们正在探索如何让这些患者在中间这段时间内使用单抗类分子靶向药物来控制病情，以延长其生命。临床上将这种治疗模式叫做维持治疗。

维持治疗是新出现的一种治疗肿瘤的方法，它主要借鉴于血液肿瘤治疗的成功模式，并得益于单抗类分子靶向药物的出现。维持治疗所选择的药物必须同时具有有效、低毒和应用方便等特点。传统的化疗药物以及近10年来在临床上广泛应用的一些化疗药物（如多西紫杉醇和吉西他滨等），都由于毒副作用较大而不适用于肿瘤患者的维持治疗。而单抗类分子靶向药物由于毒副作用较小，因而适用于肿瘤患者的维持治疗。目前认为，肿瘤患者可以先接受靶向治疗（或联合化疗），之后再用低毒的单抗类分子靶向药物进行维持治疗，直到病情无法控制为止。实践证明，肿瘤患者进行维持治疗后，可使临床症状得到控制，并能弱化原来那种“等死”感。这样不仅生活质量得到了提高，而且还延长了生存期。■