自身免疫性胰腺炎临床研究进展

[摘要] 自身免疫性胰腺炎（AIP）是一种罕见的，以无痛性梗阻性黄疸为主要临床表现，以淋巴浆细胞浸润、局限性胰头肿块或弥漫性胰腺肿胀为特征的慢性胰腺炎。该疾病被分为两个亚型，1型AIP称为淋巴浆细胞硬化性胰腺炎；2型AIP称为特发性导管中心性慢性胰腺炎。目前，人们对AIP知之甚少，且AIP在临床上与胰腺癌难以鉴别，极易漏诊及误诊。本文在广泛查阅国内外关于AIP的相关文献后，就其流行病学与发病机制、临床表现、组织学特征、血清学特征、影像学特征、诊断标准和治疗等进行综述，以加强对AIP的认识，减少对该疾病的误诊。

[关键词] 自身免疫性胰腺炎；临床表现；诊断；治疗

[中图分类号] R576 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2015）08（a）-0047-04

Research advances of autoimmune pancreatitis

LI Kui ZHOU Zhongyin LUO Hesheng LIU Yulan

Department of Gastroenterology， Renmin Hospital of Wuhan University， Hubei Province， Wuhan 430060， China

[Abstract] Autoimmune pancreatitis （AIP） is a rare， chronic pancreatitis with a painless obstructive jaundice on manifestation， lymphoplasmacytic infiltration and fibrosis on histology and limitations of the pancreatic head mass or diffuse swelling of the pancreas on imaging. The disease is divided into two subtypes， type 1 called lymphoplasmacytic sclerosing pancreatitis which is took as a part of the systemic autoimmune disease， and type 2 called idiopathic duct-centric chronic pancreatitis. People understand poorly about the disease so far， and in clinic， it is always difficult to differentiate from pancreatic cancer， and easy to misdiagnose. In this paper， after extensive relevant literature about AIP consulted at home and abroad， the epidemiology， pathogenesis， clinical manifestations， histologic characteristics， serological characteristics， imaging features， diagnosis criteria and treatment were reviewed， in order to strengthen the understanding and reduce the misdiagnosis of AIP.

[Key words] Autoimmune pancreatitis； Clinical manifestation； Diagnosis； Therapy

自1995年，Yoshida等[1]报道了1例以高球蛋白血症及血清自身抗体为特征，对糖皮质激素治疗有效的慢性胰腺炎，并取名为“自身免疫性胰腺炎”，越来越多的学者开始关注并研究这种罕见的自身免疫性疾病。自身免疫性胰腺炎[2]（autoimmune pancreatitis，AIP）是一种罕见的，自身免疫介导的弥漫性或局灶性胰腺炎，临床主要表现为轻中度腹痛、血清淀粉酶轻度升高、可伴有体重减轻、梗阻性黄疸，糖皮质激素治疗有效，可反复发作，病理主要表现为淋巴浆细胞浸润及席纹状纤维化。目前，更多学者认为，该疾病是全身性自身免疫性疾病在胰腺的表现，它可以累及全身多个器官，包括肾脏、肺、唾液腺等。根据是否有血清IgG4升高，AIP分为两个亚型，1型AIP与血清IgG4升高密切相关，亚洲人群AIP多为这种类型，称为淋巴浆细胞硬化性胰腺炎（lymphoplasmacytic sclerosing pancreatitis，LPSP）；2型称为特发性导管中心性慢性胰腺炎（idiopathic duct-centric chronic pancreatitis，IDCP）。

1 流行病学与发病机制

我国尚没有AIP的流行病学资料，主要的流行病学资料来自日本2007年发表的流行病学调查。该调查显示该疾病的发病率大约为0.82/100000，发病年龄主要集中在61～70岁，占总患病人数的一半，45岁以上的人群发病率明显高于45岁以下[3]。就性别特征而言，男性与女性发病率之比约为2.85∶1。AIP的发病机制尚不十分清楚，日本有研究[4]发现AIP患者的单倍体基因HLA DRBl*0405-DQBl*0401明显高于非AIP患者，该基因可能在AIP发生、发展过程中起着重要作用；AIP患者血清学表现为IgG4水平明显升高，伴有多种自身免疫抗体阳性，间接反映该疾病与免疫相关，其可能与T淋巴细胞相关途径有关；Jesnowski等[5]还报道了幽门螺杆菌可以诱发自身免疫反应，参与了AIP的发病。

2 临床表现

AIP主要表现为：①梗阻性黄疸（30%～100%[6-10]），无痛性梗阻性黄疸最为常见，该特点类似于胰腺癌；②轻-中度腹痛，难以控制的重度腹痛极为少见，不需要毒麻药物进行止痛治疗，这可与其他类型的慢性胰腺炎相区别；③体重减轻；④反复发作；⑤50%～70%的AIP的患者伴有糖尿病或者糖耐量异常[11]；⑥LPSP被认为是全身性IgG4相关自身免疫性疾病的一部分，常见胰腺外表现包括继发性硬化性胆管炎、腹膜后纤维化、腹腔或纵膈淋巴结肿大、唾液腺和泪腺肿大、间质性肾炎、间质性肺病等[12]，其组织病理学改变与胰腺病灶相同。79%的LPSP患者可伴随胆管狭窄，肝门部及远端胆管狭窄应与胆管细胞癌引起的狭窄相鉴别，而肝内胆管狭窄易与原发性硬化性胆管炎混淆。有报道称IDCP与炎症性肠病有关，而其他器官的相关表现并不典型[11]。AIP反复发作最终会导致胰腺功能不全，并因胰腺萎缩和外分泌不足出现脂肪泻。黄疸、体重减轻、腹痛、突然出现的糖尿病是AIP和胰腺癌共有的表现，但是胰腺癌通常不伴有胰腺外分泌的不足，并且会表现为食欲明显减退、极度消瘦、严重的需要毒麻药物干预的腹痛，可予以鉴别，尽管如此，临床上仅仅凭借症状来区分AIP和胰腺癌是一件极具挑战的事情。AIP两个亚型的具体表现[13]见表1。

3 组织学特征

LPSP在组织病理学上称为淋巴浆细胞硬化性胰腺炎，以胆管周围淋巴浆细胞浸润、大量IgG4（+）浆细胞、席纹状纤维化和闭塞性静脉炎为主要特征。2型AIP称为特发性导管中心性慢性胰腺炎，组织病理学上也表现为淋巴浆细胞浸润性炎症和席纹状纤维化，但是缺乏IgG4（+）浆细胞，其特征性表现为粒细胞上皮病变，即胰管和腺泡上皮内中性粒细胞浸润，并导致管腔破坏和闭塞。组织病理学检测是诊断AIP的金标准。超声内镜引导下的细针穿刺的诊断敏感性为36%，特异性为33%；超声内镜引导下的组织芯活检通常可以提高诊断率，Chari等[14]称2%～3%的患者在误诊为胰腺癌并行胰腺癌根治术后才确诊AIP。

4 血清学特征

AIP特征性血清学表现为γ-球蛋白增高，2001年，Hamano等[15]第一次报道了血清IgG4升高与自身免疫性胰腺相关，而原发性胆汁性肝硬化、原发性硬化性胆管炎、其他原因引起的慢性胰腺炎患者的血清IgG4多不增高。LPSP血清IgG4水平一般高于140 mg/dL，值得注意的是，大约有10%的胰腺癌患者和5%的健康人的血清IgG4水平也会轻度升高[16]，所以仅有IgG4水平升高不能诊断AIP。另外，在IgG4阴性的AIP患者中发现有其他自身抗体阳性，如抗核抗体（antinuclear antibodies，ANA）、抗线检体抗体（antimitochondrial antibodies，AMA）、乳铁蛋白抗体（lactoferrin antibodies）和碳酸酐酶Ⅱ抗体（carbonic anhydrase Ⅱ antibodies），这些抗体对于诊断IDCP和IgG4阴性的LPSP也许有帮助。并没有发现IDCP有明确的血清学自身免疫标志物，也正因为此，部分学者并不建议把它归类为自身免疫性胰腺炎[17]。

5 影像学特征

5.1 超声

腹部彩超作为胰腺病变的一种常规检查手段，对于AIP的诊断意义不高，但超声造影对于AIP的诊断及与胰腺癌鉴别诊断有一定的帮助。AIP超声造影早期增强多为等增强模式，可与胰腺癌的早期低增强相鉴别（敏感性为86.7%，特异性为53.8%）[18]，但是也有少数AIP早期增强呈低增强模式，这可能与AIP病程发展有一定关系。当炎症处于活动期时，早期增强表现为高增强或等增强；而随着病情发展，纤维化加重时，早期增强变成低增强，难以与胰腺癌相鉴别。

AIP超声内镜（EUS）和管腔内超声检查（IDUS）下的表现同样有一定的特异性。弥漫性AIP在EUS下表现为弥漫性胰腺肿胀（腊肠样改变），伴随有低回声或不均匀等回声改变，部分也可能表现为其他慢性胰腺炎的结石或囊肿征象。

5.2 CT和MRI

腹部CT和MRI对AIP的诊断具有比较重要的意义，其特征性表现常是各种诊断标准的一部分。AIP胰腺形态的影像学表现可分为弥漫型，局限肿块型和混合型。弥漫型指胰腺弥漫性肿大，即呈“腊肠样”改变；局限肿块型是胰腺局限性肿大，可在胰头、胰体、胰尾；混合型是指弥漫性胰腺肿大伴有局灶肿块。有学者认为，胰腺形态的这三种表现是AIP病程不同阶段的不同表现，可以相互转变[19-20]。AIP的CT和MRI诊断价值大致相当，其CT/MRI表现易与胰腺癌混淆，但其有一定的特异性。AIP病变可成弥漫性或局限性肿大，以弥漫性为主，其长轴与胰腺长轴一致，边缘平直，不累及周围血管和组织[21]，即使是局限性肿大者，也伴有弥漫性肿大的特点，这是因为正常胰腺组织被淋巴浆细胞浸润并被纤维组织代替，而胰腺癌以局部肿大为特征，常为分叶状，呈浸润性生长；大部分AIP病变区T1加权呈像为低信号，T2加权成像为等信号或者低信号，动态增强扫描呈渐进性强化，胰周可见延迟强化的假包膜样结构，即鞘膜征[22]，可与胰腺癌相鉴别；CT/MRI可见AIP主胰管呈弥漫性狭窄或节段性不规则狭窄，远端胰管无扩张或轻度扩张，具有高度特异性，胰腺癌引起的胰管节段性狭窄段通常较短，远端胰管明显扩张，且常伴有远端胰腺实质萎缩[23]；经糖皮质激素治疗后，AIP患者的胰腺形态可逐渐恢复，胰管狭窄也可有所减轻，而胰腺癌的患者对糖皮质激素治疗无应答。

6 诊断标准

AIP的诊断标准版本繁多，尚未统一，包括国际共识标准（international consensus of diagnostic criteria，ICDC），日本胰腺协会制订的日本标准（JPS-2011），美国梅奥诊所于2006年制订的HISORt标准（histology，imaging，serology，other organ involvement and response to steroid therapy），韩国标准，亚洲标准、意大利标准等等。虽然各个诊断标准之间各有不同，但是都是基于临床表现、组织学表现、血清学改变以及影像学表现进行诊断的。

LPSP不一定需要组织学证据，对于有典型的影像学表现的患者，结合血清学改变、临床症状，胰外表现可诊断为AIP；对于影像学表现不典型的患者，结合组织学、血清学及临床表现，可拟诊为AIP。IDCP一定需要组织学证据支持诊断，临床表现符合而组织学不支持者称为疑似AIP。不能确诊者，在排除肿瘤后可行诊断性激素治疗，剂量一般为口服泼尼松30～40 mg/d，时间不超过2周，2周后复查影像学示其胰腺肿大及胰管狭窄会明显好转，否则应当考虑其他诊断[24]。须注意的是，黄疸的改善和血清IgG4水平的下降并不能作为诊断性治疗有效的监测指标，因为胰腺癌的患者在使用激素后也会出现类似反应[25]。

7 治疗

目前，AIP主要采用激素治疗，可分为缓解诱导期、逐渐减量期、维持治疗期、停药期四个阶段。激素治疗的剂量、维持期时间尚无定论，大多数文献[24， 26-28]推荐口服泼尼龙起始剂量30～40 mg/d或0.6 mg/（kg・d），维持2～4周开始减量，每1～2周减量5 mg，最终以2～5 mg/d维持6个月～3年以减少复发，一般来说维持时间不宜过长，因为激素长期维持产生副作用的风险较高，如骨质疏松、库欣综合征、感染等，特别是对于老年体弱者。大多数患者对激素反应良好，可以取得较好的临床疗效，部分患者激素减量或者停药后会复发，其复发率为30%～47%[29-31]。再次使用激素治疗仍然有效。当激素治疗效果不佳时，应考虑诊断是否有误，以免耽误病情。诊断明确者或激素依赖者可以试用免疫抑制剂甚至单抗类药物，部分患者可取得满意疗效，不过这两类药物对该疾病的治疗尚缺乏大样本的临床对照试验。也有个别报道称熊去氧胆酸对激素治疗无效者反应良好。

诊断明确的患者不必常规行ERCP，因其有发生急性胰腺炎的风险，对于难以与胰腺癌及其他慢性胰腺炎鉴别者可以考虑行诊断性ERCP。近年，有文献[32]报道，对于黄疸较重者，可以在使用激素治疗的同时行ERCP置入胆管支架进行引流，效果优于单独使用激素治疗者，且可以缩短激素治疗的时间并减少因激素治疗带来的并发症。

综上所述，AIP是一个罕见的自身免疫性疾病，现在更多的学者倾向于将其归为全身性自身免疫性疾病的胰腺表现，其临床上多表现为梗阻性黄疸，轻度腹痛，可伴有胰岛素抵抗，具有特征性的组织学和影像学表现，诊断上必须注意与胰腺癌相鉴别，对激素治疗反应良好。现阶段而言，对AIP的认识非常有限，其发病机制尚不明确，亟待更多的实验室和临床研究予以揭示。

[参考文献]

[1] Yoshida K，Toki F，Takeuchi T，et al. Chronic pancreatitis caused by an autoimmune abnormality. Proposal of the concept of autoimmune pancreatitis [J]. Dig Dis Sci，1995，40（7）：1561-1568.

[2] Shimosegawa T，Chari ST，Frulloni L，et al. International consensus diagnostic criteria for autoimmune pancreatitis： guidelines of the International Association of Pancreatology [J]. Pancreas，2011，40（3）：352-358.

[3] Nishimori I，Tamakoshi A，Otsuki M. Prevalence of autoimmune pancreatitis in Japan from a nationwide survey in 2002 [J]. J Gastroenterol，2007，42（Suppl 18）：6-8.

[4] Kawa S，Ota M，Yoshizawa K，et al. HLA DRB10405-DQB10401 haplotype is associated with autoimmune pancreatitis in the Japanese population [J]. Gastroenterology，2002，122（5）：1264-1269.

[5] Jesnowski R，Isaksson B，Mohrcke C，et al. Helicobacter pylori in autoimmune pancreatitis and pancreatic carcinoma [J]. Pancreatology，2010，10（4）：462-466.

[6] Song Y，Liu QD，Zhou NX，et al. Diagnosis and management of autoimmune pancreatitis： experience from China [J]. World J Gastroenterol，2008，14（4）：601-606.

[7] Kim KP，Kim MH，Song MH，et al. Autoimmune chronic pancreatitis [J]. Am J Gastroenterol，2004，99（8）：1605-1616.

[8] Church NI，Pereira SP，Deheragoda MG，et al. Autoimmune pancreatitis： clinical and radiological features and objective response to steroid therapy in a UK series [J]. Am J Gastroenterol，2007，102（11）：2417-2425.

[9] Chari ST，Smyrk TC，Levy MJ，et al. Diagnosis of autoimmune pancreatitis： the Mayo Clinic experience [J]. Clin Gastroenterol Hepatol，2006，4（8）：1010-1016，934.

[10] Okazaki K，Kawa S，Kamisawa T，et al. Japanese clinical guidelines for autoimmune pancreatitis [J]. Pancreas，2009， 38（8）：849-866.

[11] 舒慧君，钱家鸣.自身免疫性胰腺炎[J].中华消化杂志，2011，31（9）：640-642.

[12] Okazaki K，Uchida K，Koyabu M，et al. Recent advances in the concept and diagnosis of autoimmune pancreatitis and IgG4-related disease [J]. J Gastroenterol，2011，46（3）：277-288.

[13] 《中华胰腺病杂志》编委会.我国自身免疫性胰腺炎共识意见（草案2012，上海）[J].中华胰腺病杂志，2012，12（6）：410-418.

[14] Chari ST，Takahashi N，Levy MJ，et al. A diagnostic strategy to distinguish autoimmune pancreatitis from pancreatic cancer [J]. Clin Gastroenterol Hepatol，2009，7（10）：1097-1103.

[15] Hamano H，Kawa S，Horiuchi A，et al. High serum IgG4 concentrations in patients with sclerosing pancreatitis [J]. N Engl J Med，2001，344（10）：732-738.

[16] Ghazale A，Chari ST，Smyrk TC，et al. Value of serum IgG4 in the diagnosis of autoimmune pancreatitis and in distinguishing it from pancreatic cancer [J]. Am J Gastroenterol，2007，102（8）：1646-1653.

[17] Chari ST，Kloeppel G，Zhang L，et al. Histopathologic and clinical subtypes of autoimmune pancreatitis： the Honolulu consensus document [J]. Pancreas，2010，39（5）：549-554.

[18] 卢颖，黄光亮，谢晓燕，等.自身免疫性胰腺炎超声表现及与胰腺癌的鉴别[J].中华超声影像学杂志，2014，23（4）：308-311.

[19] Frulloni L，Scattolini C，Falconi M，et al. Autoimmune pancreatitis： differences between the focal and diffuse forms in 87 patients [J]. Am J Gastroenterol，2009，104（9）：2288-2294.

[20] 梁亮，曾蒙苏，姚秀忠，等.自身免疫性胰腺炎的影像学研究[J].中华普通外科杂志，2012，27（9）：721-725.

[21] Taniguchi T，Kobayashi H，Nishikawa K，et al. Diffusion-weighted magnetic resonance imaging in autoimmune pancreatitis [J]. Jpn J Radiol，2009，27（3）：138-142.

[22] Buscarini E，Frulloni L，De Lisi S，et al. Autoimmune pancreatitis： a challenging diagnostic puzzle for clinicians [J]. Dig Liver Dis，2010，42（2）：92-98.

[23] Detlefsen S，Drewes AM. Autoimmune pancreatitis [J]. Scand J Gastroenterol，2009，44（12）：1391-1407.

[24] 《中华胰腺病杂志》编委会.我国自身免疫性胰腺炎诊治指南（草案2012，上海） [J].中华胰腺病杂志，2013，13（1）：43-45.

[25] 韩朝飞，左朝晖，赵佳正，等.自身免疫性胰腺炎的国际统一诊断标准[J].中华胰腺病杂志，2012，12（1）：67-70.

[26] Kamisawa T，Okazaki K，Kawa S，et al. Japanese consensus guidelines for management of autoimmune pancreatitis：Ⅲ treatment and prognosis of AIP [J]. J Gastroenterol，2010，45（5）：471-477.

[27] Sugumar A，Chari ST. Diagnosis and treatment of autoimmune pancreatitis [J]. Curr Opin Gastroenterol，2010，26（5）：513-518.

[28] Masaki Y，Kurose N，Umehara H. IgG4-related disease： a novel lymphoproliferative disorder discovered and established in Japan in the 21st century [J]. J Clin Exp Hematop，2011，51（1）：13-20.

[29] Sah RP，Chari ST，Pannala R，et al. Differences in clinical profile and relapse rate of type 1 versus type 2 autoimmune pancreatitis [J]. Gastroenterology，2010，139（1）：140-148，e12-e13.

[30] Takayama M，Hamano H，Ochi Y，et al. Recurrent attacks of autoimmune pancreatitis result in pancreatic stone formation [J]. Am J Gastroenterol，2004，99（5）：932-937.

[31] Park DH，Kim MH，Oh HB，et al. Substitution of aspartic acid at position 57 of the DQ beta1 affects relapse of autoimmune pancreatitis [J]. Gastroenterology，2008，134（2）：440-446.

[32] 丁辉，钱家鸣，吕红，等.自身免疫性胰腺炎激素治疗的疗效及预后研究[J].中华消化杂志，2010，30（10）：721-724.

（收稿日期：2015-01-28 本文编辑：苏 畅）