托吡酯对儿童的药物动力学特征研究探讨

【摘要】目的 研究探讨托吡酯对儿童的药物动力学特征。方法 选取2006年2月至2010年4月31例确诊为癫痫的儿童，使用托吡酯口服治疗，一天两次，观察记录其血浆清除率、稳态下血药浓度及生物利用度等药物动力学指标，记录相关数据进行统计学分析。结果 托吡酯呈现线性的药物动力学特征，血浆清除T1/2为19~23小时，相同剂量下到达稳态的药物浓度为成年人的50%，生物利用度约为81%。结论 托吡酯对儿童的药物动力学具有高效、耐受性好及安全性高的特征，且对其它抗癫痫药物无发生相互拮抗作用，可单纯使用或联合用药，不良反应小，值得在临床上合理推广。

【关键词】托吡酯 儿童 药物动力学特征

中图分类号：R969.1 文献标识码：A 文章编号：1005-0515（2011）7-063-02

Topiramate on the pharmacokinetic characteristics of children of

Li Jie

（Jinan, Shandong Province, Jinan 250022, China Social Welfare）

【Abstract】Objective To study of topiramate pharmacokinetic characteristics of children. Methods from February 2006 to April 2010 31 cases of children diagnosed with epilepsy, the use of oral topiramate therapy, twice a day, observed and recorded its plasma clearance, steady state plasma concentration and bioavailability and other pharmacokinetic indicators, record data for statistical analysis. Results Topiramate showed linear pharmacokinetic characteristics, plasma clearance T1 / 2 was 19 to 23 hours, the same dose of the drug to reach steady-state concentration of 50% of adults, the bioavailability of about 81%. Conclusion Topiramate pharmacokinetics in children with high efficiency, good tolerance and high security features, and the occurrence of other antiepileptic drugs without mutual antagonism, can be used alone or in combination with medication, side effects, it is worth in the clinical reasonable promotion.

【Key words】topiramate pharmacokinetic characteristics of children

托吡酯（topiramate，TPM，妥泰），其结构有别于其他的抗癫痫新型药物，具有多重的抗癫痫作用。托吡酯的化学结构为2，3，4，5-双-O（1-甲基亚乙基）-β-右旋-氨基磺酸吡喃果糖，属于自然态的单糖基右旋果糖的硫代物。临床上通常用于单纯或复杂的部分性发作或阵挛性发作的全身性强直治疗[1]。近年来，广泛在欧美地区用于临床治疗各种类型的癫痫病。本文通过研究探讨托吡酯对儿童的药物动力学特征，总结如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2006年2月至2010年4月31例确诊为癫痫的儿童，男18例，女13例，年龄在5~12岁，平均年龄8.5岁，病程1个月~2年，平均病程1.2年，癫痫部分性发作20例，继发性全身性发作11例。

1.2 治疗方法 使用托吡酯口服治疗，一天两次，观察记录其血浆清除率、稳态下血药浓度及生物利用度等药物动力学指标，记录相关数据进行统计学分析。

1.3 研究方法 使用微透析技术分析皮质表面的ERS中的TPM水平，对于血浆中的TPM，分析对比肾排泄率及血浆排泄率。

1.4 统计学方法 本组数据经卡方检验，以P

2 结果

托吡酯呈现线性的药物动力学特征，血浆清除T1/2为19~23小时，相同剂量下到达稳态的药物浓度为成年人的50%，生物利用度约为81%。肾功能不全及中、重度肝功能不全等对药物清除率影响较大（P＜0.05），具有统计学意义。

表1 肾功能不全及中、重度肝功能不全等对药物清除率的影响比较[n(%)]

3 讨论

3.1 托吡酯的药理作用机制

托吡酯的主要药理作用机制是通过对癫痫性发作进行扩散阻滞，并不能预防其癫痫发作。其药理应用主要是通过多种机制共同发挥抗癫痫的作用，包括（1）将钠通道对电压的依赖性阻断，通过减少放电动作电位的数目以缩短放电的时间，从而限制并抑制神经持续性的放电；（2）使γ-氨基丁酸（GABA）所诱发的氯离子内流增加，进一步增强γ-氨基丁酸（GABA）介导的抑制性作用，巴比妥类及苯二氮卓类等的调节作用对γ-氨基丁酸（GABA）的药理机制无影响，并且托吡酯能升高癫痫病患者的枕叶皮质中的γ-氨基丁酸（GABA）水平[2]；（3）托吡酯对于AMPA及红藻氨酸型谷氨酸受体有拮抗的作用，能通过对神经末梢所释放的兴奋性递质谷氨酸进行抑制，从而抑制谷氨酸受体的神经元异常放电；（4）从动物实验中被发现，TPM除了对神经具有保护作用外，还能显著降低对神经元的损伤；（5）对于红细胞碳酸酐酶（II、IV碳酸酐酶）有轻度抑制的作用，但对比乙酰唑胺，其抑制的活性明显较弱，因此，具有较好的抗癫痫的作用，但有一定的引起肾结石的几率。

3.2 托吡酯的药物动力学特征

本文中研究发现，托吡酯呈现线性的药物动力学特征， 其血药浓度与服用的剂量呈正相关。口服托吡酯即可被迅速完全吸收，单剂量口服100mg即能达到2h的峰血浓度，其生物利用度约为81%。日常饮食对于托吡酯的吸收程度及速率无明显的影响。托吡酯的血浆蛋白结合率在血药浓度为1~250mg/L时只有13~17%，其血浆蛋白结合率较低。由于托吡酯容易经血脑屏障产生作用，本研究中使用微透析技术分析皮质表面的ERS中的TPM水平，对于血浆中的TPM，分析对比肾排泄率及血浆排泄率。研究表明，托吡酯经血液的代谢程度较低，从肾脏排泄的比例占80%以上。肾功能完全正常者在连续口服托吡酯4天后，血浆内血药浓度可达稳态，其肾清除率为17ml/h。血浆清除T1/2为19~23小时，相同剂量下到达稳态的药物浓度为成年人的50%。

另外，本文中研究发现，肾功能不全及中、重度肝功能不全等对药物清除率影响较大（P＜0.05），具有统计学意义。对于肾功能不全的患者，其肌酐清除率为30~69ml/ min时，TPM清除率减少42%；其肌酐清除率为＜30 ml/ min时，TPM清除率减少54%，血浆清除T1/2为55~58h。对于中、重度的肝功能不全的患者，其TPM的血浆清除率减少26%，血药浓度增加29%。

TPM同时与其它内含肝酶诱导性的抗癫痫药物服用，如卡马西平、苯妥英等，其血浆药物浓度将明显减少一半，并且相应的血浆清除T1/2为12~15h，同时，苯妥英（PHT）的清除率亦略有的下降。另外，临床上研究发现，单纯使用TPM，其血药浓度明显比联合丙戊酸钠使用时升高，约14%，并且TPM在一定程度上可使丙戊酸的平均血药浓度下降约11%。TPM对于卡马西平（EMV）、苯巴比妥、扑米酮等其它抗癫痫药物的药物动力学无明显影响。TPM对于VPA、CBZ、PHT等亦无明显影响。但值得注意的是，TPM是弱碳酸酐酶抑制剂，应尽量避免与其他如双氯非那胺、乙酰唑胺等碳酸酐酶抑制剂共用，容易引起肾结石[3]。

综上所述，托吡酯对儿童的药物动力学具有高效、耐受性好及安全性高的特征，且跟其它抗癫痫药物未发生相互拮抗作用，可单纯使用或联合用药，不良反应小，值得在临床上合理推广。

参考文献

[1] 卢建，托吡酯临床研究和应用进展[J]，儿科药学杂志，2002，8（3）：10-11.

[2] 中国托吡酯研究协作组，托吡酯多中心开放性添加治疗成人难治性癫痫部分性发作的临床观察[J].中华神经科杂志，2001，34（3）：132-134.

[3] 肖波，张近，新型抗癫痫药妥泰的研究近况[J].国外医学神经病学神经外科学分册，2000，27（6）：296-297.