糖尿病合并高血压患者的降压药物选择

临床医学院 福州 350001；2. 复旦大学附属中山医院心内科 上海 200032）

摘 要 糖尿病和高血压常合并存在，对心血管系统的危害性较大，易导致脑卒中、心肌梗死、心力衰竭和肾功能衰竭等。对糖尿病合并高血压患者，应基于靶器官损害的程度选择降压药物。本文介绍常用的降压药物及其在糖尿病合并高血压患者治疗中的应用。

关键词 高血压 糖尿病 降压药物

中图分类号：R972.4 文献标识码：A 文章编号：1006-1533（2013）19-0014-05

糖尿病正成为世界范围内严重威胁人类健康的疾病之一。糖尿病患者中约有80%会发生高血压，高血压患者中有20%会发生糖尿病[1]。高血压和糖尿病同时存在、共同作用会加快对心血管系统的损害，由此导致脑卒中、心肌梗死、心力衰竭、外周血管疾病和慢性肾脏疾病等并发症，使糖尿病患者提前病残并提高死亡风险7.2倍[2]。因此，糖尿病合并高血压患者是需要特别关注的一类降压人群。

1 发病特点

糖尿病合并高血压的发病机制与一般高血压相比更为复杂，不但与遗传、胰岛素抵抗、高血糖水平和肾素-血管紧张素-醛固酮系统（renin-angiotensin-aldosterone system， RAAS）等因素有关，还与肾功能受损有关。有些糖尿病患者在疾病发展到一定阶段后会发生血压升高，这种血压升高常与肾脏损害有关，其机制大致如下：①糖尿病初期，高血浆容量状态及高肾小球灌注使得入球小动脉不能有效收缩，导致肾小球内高压。肾小球内高压会促进肾实质损害、特别是肾小球硬化。②长期高血糖水平可致毛细血管通透性增加、血浆蛋白外渗，引起毛细血管基底膜损害、肾小球硬化和肾组织萎缩。③高滤过状态得不到控制、球-管反馈机制无法充分发挥和高容量负荷状态的自身调节失效会加速糖尿病肾病进展并形成恶性循环，导致血压升高而发生高血压。糖尿病合并高血压患者的血压变化节律与一般高血压不同，其患者失去了正常的“昼高夜低”的血压波动规律，尤以收缩压负荷、夜间收缩压升高最为明显，同时血压波动增大、直立性低血压发生增加。

2 降压目标

《2012高血压合并2型糖尿病患者的血压控制专家指导意见》提出的糖尿病合并高血压患者的目标血压值是

3 药物治疗

对糖尿病合并高血压的药物治疗应该注意以下几点：①单药治疗的血压控制率低，故常需联合治疗；②常用的5类降压药物即血管紧张素转化酶（angiotensin-converting enzyme， ACE）抑制剂、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（angiotensinⅡreceptor blockers， ARB）、钙拮抗剂、β-受体阻滞剂和利尿剂的降压效果没有明显差异，但就心脏、血管和肾脏等靶器官的保护作用而言，首选ACE抑制剂或ARB；③坚持个体化治疗准则，用药应注重靶器官保护、安全性、依从性以及代谢的影响等因素，根据循证医学证据选择治疗药物[8]。

3.1 肾素-血管紧张素系统抑制剂

ACE抑制剂和ARB为糖尿病合并高血压患者的初始或基础降压药物[8]，是目前具有心、肾保护证据最多的药物，可控制血压、改善内皮功能、减少蛋白尿或微量白蛋白和改善或防止肾脏纤维化。ACE抑制剂通过抑制ACE产生降压作用，对糖、脂代谢无不良影响；ARB通过阻断血管紧张素Ⅱ的Ⅰ型受体产生降压作用。“ADVANCE”研究表明，糖尿病患者使用以ACE抑制剂为主的降压药物治疗能够降低心血管死亡及肾脏事件的发生率[4]。“UKPDS”和“HOPE”研究均证实，ACE抑制剂能降低糖尿病患者的大血管事件如心肌梗死和脑卒中的发生率。“UKPDS”研究还显示，ACE抑制剂能减少37%的糖尿病微血管病变率[9-10]。“RENNAL”研究则表明，氯沙坦有肾功能保护作用，能减少2型糖尿病肾病患者的复合终点（血清肌酐值倍增、进入终末期肾病或透析治疗）率[11]。“VALUE”、“LIFE”、“CHARM”、“SCOPE”和“NAVIGATOR”试验均发现，ACE抑制剂或ARB治疗还可降低新发糖尿病的发病率[12]。荟萃分析表明，在使用ACE抑制剂或ARB治疗的高血压患者中，新发糖尿病的发病率分别下降了27%和23%[13]。糖尿病患者合并高血压后的痴呆风险提高，而回顾性分析表明，ACE抑制剂或ARB治疗能降低痴呆风险[14]。这些药物对糖尿病新发痴呆患者也可能有延缓痴呆进展的作用。

新型降压药物阿利吉仑[15]也属肾素-血管紧张素系统抑制剂，能经降低血浆肾素活性（plasma renin activity， PRA）阻止血管紧张素原转化为血管紧张素Ⅰ、影响血管紧张素Ⅱ的生成，进而减少RAAS中、下游所有有生物活性的内源性物质的生成。由于PRA水平的增高与靶器官（肾脏）的损伤直接相关，故除降压作用外，阿利吉仑在理论上应还具有心、肾保护作用。“ALTITUDE”研究比较了阿利吉仑和ACE抑制剂或ARB在4 274例2型糖尿病患者中减少心血管或肾脏事件的作用。经中位32.9个月的随访，结果发现阿利吉仑组和安慰剂组的主要终点事件发生率间没有差异。阿利吉仑组患者的尿白蛋白/肌酐比值下降14个百分点，但高钾血症（血钾水平≥6 mmol/L）发生率明显高于安慰剂组（分别为11.2%和7.2%）。研究认为，阿利吉仑对2型糖尿病患者终点事件的影响无益甚至是有害的[16]。不过，“AVOID”研究发现，使用阿利吉仑联合氯沙坦治疗能显著降低糖尿病肾病患者的尿白蛋白/肌酐比值，非常适用于血糖水平控制不佳的患者治疗[17]。总之，阿利吉仑用于糖尿病患者治疗目前还缺乏循证医学证据。

3.2 钙拮抗剂

钙拮抗剂分二氢吡啶类和非二氢吡啶类两类，后者主要有维拉帕米和地尔硫?，但在我国较少用于降压治疗。钙拮抗剂通过阻断血管平滑肌细胞的钙离子通道而产生扩张血管、降低血压的作用。“VALUE”研究证实，使用氨氯地平治疗能较缬沙坦更快地达到降压目标。此外，两组的主要复合终点心脏致死和致残的转归事件以及次要终点心力衰竭和脑卒中的发生率均无显著差异，且氨氯地平组的非致死性心肌梗死事件率更低[18]。“ABCD”研究显示，非洛地平能够延缓微血管病变进程以及减少卒中发生率，但对心肌梗死和心力衰竭没有益处[19]。亚组分析还显示，与依那普利相比，使用尼索地平治疗反而会提高致死和非致死性心肌梗死的发生率[20]。但钙拮抗剂也有其优点：①对糖耐量无不良影响；②降压作用不受高盐饮食的影响，适用于我国盐敏感性高血压治疗；③具有保护血管内皮和抗动脉粥样硬化的功能，可有效降低卒中事件的发生率；④对血液系统和电解质的影响较ARB轻微。有研究显示，在2型糖尿病合并高血压患者中，钙拮抗剂引起的红细胞计数、红细胞压积、血红蛋白值的降低以及对血钾水平的影响较ARB低[21]。2010年发表的《美国糖尿病学会糖尿病诊断和治疗指南》指出，对糖尿病合并高血压患者，应首选ACE抑制剂或ARB治疗；如单药治疗效果不佳，可再联合利尿剂或钙拮抗剂治疗。我国《2012高血压合并2型糖尿病患者的血压控制专家指导意见》则指出，糖尿病合并高血压患者使用钙拮抗剂的优先级排在ACE抑制剂、ARB、β-受体阻滞剂和低剂量噻嗪类利尿剂后，且应选择长效制剂[3]。

3.3 利尿剂

我国多用噻嗪类利尿剂、主要是氢氯噻嗪和吲达帕胺。但因利尿剂可激活RAAS以及对糖、脂肪和电解质代谢有不利影响，故较少单独用于治疗糖尿病合并高血压患者。“ALLHAT”和“SHEP”试验都提示，高血压患者使用氯噻酮或氢氯噻嗪治疗有提高新发糖尿病的倾向[22-23]。“INVEST”研究发现，在钙拮抗剂治疗的基础上加用噻嗪类利尿剂会提高新发糖尿病的发生率并有剂量依赖性趋势[24]。但“SHEP”试验发现，老年糖尿病合并高血压患者使用小剂量氯噻酮能够降低34%的全部终点事件发生率[25]。目前认为，低剂量噻嗪类利尿剂对糖耐量和血脂的影响微乎其微，可与其他降压药物（ACE抑制剂、ARB、β-受体阻滞剂或钙拮抗剂）联合使用以更有效地控制血压。不过，在阿米洛利等保钾利尿剂或螺内酯等醛固酮拮抗剂合用ACE抑制剂或ARB等降压药物治疗时需注意发生高钾血症的风险。

3.4 β-受体阻滞剂

β-受体阻滞剂通过抑制交感神经活性、减慢心率和抑制心肌收缩力产生降压作用。“UKPDS”研究证实，联合使用阿替洛尔和卡托普利强化控制血压组的所有糖尿病相关终点率都明显降低，且大血管病变和微血管病变事件均显著减少[9]。不同的β-受体阻滞剂有不同的特点。对糖尿病合并高血压患者，卡维地洛能改善内皮功能[26]；高β1-受体选择性的奈必洛尔无内源性拟交感神经活性且有膜稳定性，并可通过激动β3-受体增强一氧化氮的释放，故还具有改善冠状动脉的灌注、舒张外周血管、舒张心肌和增加左心室充盈的作用。卡维地洛和阿罗洛尔还能阻滞α1-受体，从而产生周围血管舒张作用。

β-受体阻滞剂对糖代谢有不良影响。有研究认为，β-受体阻滞剂可使2型糖尿病患者的糖基化血红蛋白值升高并加剧胰岛素抵抗现象[27]。“ASCOT-BPLA”和“ALLHAT”研究都提示，β-受体阻滞剂有提高新发糖尿病的倾向[28-29]。“ASCOT-BPLA”和“LIFE”研究还显示，β-受体阻滞剂防治脑卒中的疗效不佳[28，30]。可能是由于过分担心β-受体阻滞剂的不良反应，国内β-受体阻滞剂在高血压治疗中的使用率仅为2%[31]，而西方国家的这一比例超过30%[32]。β-受体阻滞剂在国内的使用明显不足，在糖尿病患者中的使用更少。阿替洛尔的国外循证医学证据较多。有研究显示，高选择性的β1-受体阻滞剂如比索洛尔和美托洛尔等对糖代谢的影响较小，而卡维地洛和阿罗洛尔扩张周围血管的作用能抵消与阻滞β2-受体相关的对糖和脂代谢的负面影响以及冠状动脉痉挛的不良反应。这些药物可能更适合用于糖尿病合并高血压患者。如果患者同时伴有心血管疾病如心力衰竭、心绞痛或心肌梗死，则降压治疗应优先联合使用β-受体阻滞剂。

3.5 α-受体阻滞剂

只有少数患者在使用选择性α-受体阻滞剂（哌唑嗪、特拉唑嗪等）进行降压治疗。由于循证医学没有证实α-受体阻滞剂有减少心血管事件的有益作用，故现高血压治疗指南已不再推荐α-受体阻滞剂作为一线降压药物。“ALLHAT”研究显示，α-受体阻滞剂虽能有效降低血压，却不能减少心血管终点事件风险[22]。此外，α-受体阻滞剂不能减少糖尿病患者的尿微量白蛋白，故仅对重症或顽固性高血压在使用ACE抑制剂或ARB、钙拮抗剂、β-受体阻滞剂和利尿剂治疗后血压仍未达标的2型糖尿病患者才考虑联合使用。

3.6 联合治疗

最常用的联合治疗方案为ACE抑制剂或ARB联用钙拮抗剂和（或）利尿剂。ACE抑制剂或ARB可阻断钙拮抗剂和（或）利尿剂所致反射感神经张力增加以及肾素-血管紧张素系统激活和心率加快的不良反应。该联合方案的有效性已得到众多循证医学证据的证明。“ASCOT-BPLA”研究显示，与阿替洛尔联合苄氟噻嗪相比，钙拮抗剂联合ACE抑制剂治疗能使收缩压降低3 mmHg、心血管事件发生率降低16%[33]。“JIKEI HEART”和“KYOTO HEART”研究显示，ARB联合钙拮抗剂治疗能较单用钙拮抗剂更显著地降低脑卒中风险[34]。“ADVANCE”研究表明，对糖尿病合并高血压患者，这一联合治疗方案能使大血管和微血管事件发生率降低9%[4]。在ACE抑制剂或ARB联合钙拮抗剂和（或）利尿剂方案中，如两药联合治疗仍不能有效控制血压，则可加用第3种药物，如ACE抑制剂或ARB联合钙拮抗剂和噻嗪类利尿剂。美国心脏病协会在其有关难治性高血压降压治疗的建议中建议联合使用这3类药物[35]。存在冠心病或心力衰竭时，应联合β1-受体阻滞剂治疗。如3药联合治疗仍不能有效控制血压，需考虑加用第4种药物，此时往往是ACE抑制剂或ARB联合钙拮抗剂、β-受体阻滞剂和利尿剂。

不被推荐的联合治疗方案有：①ARB联合ACE抑制剂。“ALTITUDE”和“ONTARGET”研究已经证实，这类联合治疗没有任何益处，且有更多的不利影响[36-37]。但对存在蛋白尿或心力衰竭患者，这类联合治疗可能有一定的益处。②利尿剂联合β-受体阻滞剂。这类联合治疗对糖代谢有不利影响，不推荐用于糖尿病患者。

4 结语

糖尿病合并高血压患者的心血管事件风险较高，而严格控制血压并使之达标能显著降低风险，故降压达标十分重要。在临床上，医师应根据患者的心血管危险因素、靶器官损害程度和合并疾病等具体情况，合理选择并制定适合患者的个体化治疗方案，从而最大程度地减少远期心、脑血管事件及总死亡风险。

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（收稿日期：2013-07-31）