艾滋病免疫重建干预方法的研究进展

[摘要] 目前艾滋病患者的免疫重建治疗已成为抗病毒治疗之外的重要策略，是当今全球艾滋病领域研究的热点之一。该文综述了艾滋病免疫重建的干预方法，但因这些干预方法的临床疗效尚需考证和观察，毒副作用等亦需要寻找更好的解决办法，临床推广还有待时日。

[关键词] 艾滋病；免疫重建；医学干预

艾滋病即获得性免疫缺陷综合征（acquired immunodeficiency syndrome，AIDS），是由人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）引起的一种慢性致死性传染病，免疫功能的逐渐丧失是AIDS的典型特征。1997年法国的Autran教授[1]首先提出了AIDS免疫重建的观点。免疫重建是相对于免疫损伤而言的，其目标是通过治疗，使受损的AIDS患者的免疫功能得到重建，恢复正常或接近正常水平[2]。这一观点彻底颠覆了AIDS免疫功能破坏不可逆转的传统观点，成为目前AIDS抗病毒治疗之外的重要干预策略和AIDS研究领域的热点之一。近年来，随着人们对HIV感染的免疫致病机制的深入研究，AIDS免疫重建的干预方法纷纷涌现。本文现对近年来AIDS免疫重建的干预方法和策略予以综述。

1 免疫重建成功的判定标准

T细胞免疫重建是机体免疫重建的重要组份，因此，AIDS免疫重建的判定主要集中在对T细胞及其亚群的数量、功能等免疫指标观测以及运用T细胞受体基因谱系分析T细胞克隆重建情况等方面，但其判定标准尚未完全统一。目前主要有以下3种评价标准：①以CD4+T淋巴细胞数量、功能恢复及机体异常的免疫激活恢复正常作为免疫重建评价标准[3-4]；②以恢复有效的免疫应答及临床症状快速好转，同时CD4+T细胞计数回升[5]作为判定标准；③以CD4+T细胞的数量及功能恢复正常，异常免疫激活恢复正常，临床症状的好转及机会性感染与肿瘤的发生率降低为标准，该标准也是目前医学界比较公认的免疫重建成功的判定标准。

2 免疫重建的干预方法

2.1 高效抗反转录病毒治疗

高效抗反转录病毒治疗（highly activeantiretroviral therapy，HAART）是当前治疗HIV感染和AIDS最主要的临床手段。自HAART广泛应用于临床治疗后，人们发现其不仅能抑制HIV的复制，而且能使AIDS患者的免疫功能得到重建[6]。目前国际上有6类25种抗逆转录病毒药物，包括核苷类逆转录酶抑制剂（NR-TIs）、非核苷类逆转录酶抑制剂（NNRTIs）、蛋白酶抑制剂（PIs）、融合抑制剂（FIs）、整合酶抑制剂（integraseinhibitors）、穿入抑制剂（entry inhibitors）。HAART 采取2NRTIs 为骨架联合 NNRTI 或 PI 方案，或 3NRTIs 方案。有研究[7]以HAART治疗HIV感染者35例，治疗1年后，发现患者CD4 +T淋巴细胞、CD4+童贞细胞、CD4+记忆细胞计数均明显增加（P

2.2 细胞因子的应用

细胞因子对于调节细胞的存活和功能起着重要的作用。HIV感染后CD4，CD8释放的细胞因子在清除杀灭HIV病毒、恢复自体免疫过程中起着至关重要的作用，因此，细胞因子的应用也成为研究者关注的重点。

2.2.1 白细胞介素 白细胞介素（interleukin，IL）具有传递免疫信息，激活与调节免疫细胞，介导T， B淋巴细胞活化、增殖，调节机体免疫等功能。目前研究的细胞因子主要有IL-2， IL-7，IL-15 ，IL-12， 其中研究最多且明确应用于临床的主要是IL-2。IL-2是CD4维持细胞生理功能所需的重要细胞因子[11]，具有免疫效应，IL-2能够修正AIDS者T细胞的免疫表型并改善细胞因子的环境[12]，重建患者免疫功能。文献报道[13-14]，对于单用HAART不能获得免疫改善的患者，加用IL-2治疗可明显增加CD4+T细胞数目，恢复T细胞正常免疫功能。长期低剂量的IL-2与HAART联合应用，在24周内可明显提高幼稚CD4+T细胞的数量和功能，上升的CD4+T淋巴细胞包括幼稚型和记忆型。此外，IL-7和IL-15能促进T细胞的增殖和功能的恢复。IL-7在维持T细胞动态平衡中起关键性作用，可促进纯真T细胞的存活及记忆细胞的产生[15]。而IL-15由抗原呈递细胞在免疫反应的早期阶段产生并能调控固有性和适应性免疫，是促进CD8+T细胞增殖的重要细胞因子[16]。亦有研究表明[17]，外源性IL-15能显著促使AIDS病人自身IL-15产生功能，恢复免疫细胞的功能，可以作为控制免疫重建的细胞因子。

2.2.2 干扰素 干扰素（IFN） 是一种由单核细胞和淋巴细胞产生的细胞因子，有益于免疫功能的恢复，常作为一种佐剂运用到治疗HIV/AIDS方案中，具有广谱抗病毒和激活、修复、重建机体免疫功能的双重作用。研究显示[18]，IFN能刺激抗HIV的免疫反应治疗急性HIV-1感染，从而控制HIV的复制。临床上，IFN-γ与利巴韦林合用治疗HIV合并HCV感染者[19-20]，也取得了一定的效果。此外，由于IFN-γ能够表征HIV者CD8的免疫反应能力，IFN在HIV疫苗研究中也被广泛应用[21]。

2.3 治疗性疫苗的研制

目前，使用不同策略的 AIDS 疫苗正处于研制阶段。治疗性疫苗可刺激机体抗HIV特异性免疫反应的发生，从而达到促进免疫重建的目的。曾毅院士等[22]将疫苗亦列为免疫重建的重要策略，并通过实验研究证明，多载体HIV疫苗能够诱发很好的特异性细胞免疫，而且可持续数年。治疗性疫苗需在感染后接种，常用的有Salk疫苗，合成肤疫苗，重组蛋白亚单位疫苗，重组载体疫苗，P24-VLP，DNA疫苗等[23-24]，但由于HIV高度易变等因素，至今临床尚无切实有效的治疗性疫苗广泛应用。

2.4 过继性免疫治疗过继性免疫治疗是指同卵双胞胎中未感染HIV者的外周血单个核细胞经体外修饰大量扩增后回输液给感染者以达到治疗目的的免疫治疗方法[25]，此疗法可在一定程度上实现患者的免疫重建，是目前国内外研究的热点。但王福生等[26]研究国外过继性免疫治疗HIV/AIDS患者的临床报道，发现过继性免疫细胞治疗对AIDS免疫重建疗效尚不肯定，其长期疗效尚需严格的临床试验加以验证，且因其局限于同卵双胞胎之间，距离实际临床广泛应用尚有距离。

2.5 中西医结合治疗

多数学者主张中西医结合是未来我国AIDS治疗的主要模式。艾滋病属于中医“疫病”、“伏气瘟病”、“虚劳”、“五劳损伤”等范畴，中医通过辨证论治、整体调节可提高AIDS患者的免疫功能，改善生活质量，临床研究也初步证实中医药治疗对AIDS患者免疫重建有较好的促进作用。有研究[27]以黄芪联合HAART治疗22例AIDS患者，结果显示黄芪联合 HAART 治疗可以减少增强患者免疫力，加速 HAART 治疗后的免疫重建。另有研究[28]发现在HARRT基础上加用解毒清热、活血祛湿、养阴益气等功效的中药治疗后，可有效地改善AIDS病人免疫功能、促进免疫重建。

2.6 其他治疗方法

研究显示，骨髓移植、胸腺移植、激素治疗、机锗多糖等其他干预方法对AIDS患者的免疫重建可能具有潜在的治疗价值。Hutter G等[29]利用骨髓干细胞移植成功治愈1例AIDS患者，但因其治疗病例数较少，其对免疫重建的疗效还有待进一步证实；有研究报道[30]，胸腺存在活化T细胞的合成和输出初始型 T 细胞的功能，通过胸腺移植，增强胸腺功能来重建免疫系统可能具有临床治疗意义；亦有报道[31]以HE2000生长激素为代表的某些激素，能够促进胸腺产生新的T细胞，保护和修复HIV感染者的免疫系统；此外，研究显示，通过有机锗多糖[32]治疗可降低AIDS患者T细胞部分激活亚群的表达，对AIDS后的免疫重建具有支持作用。

3 问题与展望

近年来，随着对AIDS发病机制和免疫病理的深入研究，现代医学干预AIDS患者免疫重建治疗策略和手段不断涌现，关于AIDS免疫重建的研究以及HIV/AIDS患者的免疫重建治疗已成为防治AIDS研究领域的重要目标。

HAART作为目前疗效最为确切的免疫重建治疗方法，被广泛应用于临床。但越来越多的研究表明单纯依靠HAART免疫重建具有缺陷和局限性，HAART并不能实现所有患者免疫重建，仅有部分患者T细胞对记忆抗原反应能力得到持久恢复[33]。而且，经HAART后获得免疫重建的患者，其免疫功能能否达到正常人水平尚未证实。同时，HAART价格昂贵，药物的不良反应及耐药性等问题都成为其治疗的瓶颈。而有研究[34]显示中西医结合治疗可促进AIDS患者的免疫重建，其效果优于单纯的HAART治疗，对于AIDS的治疗提供了新的思路。

目前对细胞因子治疗、治疗性疫苗、过继性免疫治疗、骨髓移植、胸腺移植以及机锗多糖等免疫重建新技术方法的研究，亦已取得了一定成果，但因上述干预措施在临床研究中存在诸多限制，大都停留在理论和基础研究方面，临床疗效尚需考证和观察，毒副作用等亦需要寻找更好的解决办法，临床推广还有待时日。

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Research progress in immune reconstruction of AIDS induced by

modern medical intervention

LIU Zhen， LIU Ming， LI Yong， WANG Jie*

（Guang′anmen Hospital， China Acaclemy of Chinese Medical Sciences， Beijing 100053， China）

[Abstract] Immune reconstruction in the treatment of AIDS has became one of hot topics in the field of aids research over the world. In this paper， the interventions of immune reconstitution were sumarized， but because of the clinical efficacy of these interventions still need to be verified and better solutions of their side effects also need to be found， clinical application of these interventions are still in process.

[Key words] AIDS； immune reconstruction； medical intervention

doi：10.4268/cjcmm20131524