表观遗传学研究范文

表观遗传学研究篇1

1 miRNAs与食管癌

miRNAs已经在食管癌组织样本中得到了广泛的研究（见表1）。

miR-21是较早发现的miRs，其基因位于染色体17q23上。Feber等[10]分析了一个小样本，分别来源于新鲜冻存正常上皮（n=9）、ESCCs（n=10）、BACs（n=10）和前期病变（n=6），方法为miRNA芯片和生物信息学聚类分析，他们检测到肿瘤中miR-21的表达量比正常上皮细胞增加了五倍。Akagi等[11]应用定量逆转录PCR发现miR-21在ESCCs中升高，特别是在那些伴有淋巴结转移的患者中。由于ESCCs和BACs不仅由肿瘤细胞组成，还有不同比例的浸润白细胞，在以上所有研究中测到的miR-21的特异性，需要根据所选肿瘤细胞和miR定位以及下游分析物的精确度来重新考虑。

2 DNA甲基化与食管癌治疗

只有少数研究关注或检测了ESCCs中DNA的低甲基化，Lima等[12]通过10个ESCCs病例，选取新鲜冻存肿瘤组织和正常鳞状上皮，分析其DNA甲基化模式，数据显示肿瘤高度甲基化基因有BCL3，属于κB家族抑制剂，调节NFκB活性，以及TFF1，一个三叶草因子家族成员。BCL3或TTF1DNA甲基化以及蛋白质表达改变产生的功能上的结果仍然需要阐明。在另一项BACs全基因组甲基化研究中，Alvarez等[13]把一小组经组织学证实为BACs的新鲜冰冻组织样本和与之相关的前期病变进行平行分析，分析内容包括：①全基因组胞嘧啶甲基化；②RNA文库；③基于测序的比较基因组杂交。DNA甲基化检测法是基于Hpall小片段富集连接介导的PCR，候选轨迹通过基于质谱的高通量定量甲基化PCR分析来验证。值得重视的是，该研究揭示了与DNA高甲基化相比，DNA低甲基化在早期BAC致癌作用中的优势。此外，文章作者检测了一系列基因的DNA低甲基化，它们与免疫系统例如趋化因子（如CXCL1，CXCL3）有关。在BAC致癌作用过程中，DNA甲基化也发生在CpG岛之外的基因区域。再有，通过结合DNA甲基化、RNA文库、aCGH分析和体外功能试验，Alvarez等人很好地支持了一个事实，即单个候选位点和/或DNA甲基化分析不足以揭示表观遗传、基因和功能性结果之间的复杂联系。

总的来说，尽管受DNA甲基化调节的许多基因已经确定，但ESSCs和BACs中DNA甲基化和与之相关生物学效应和功能仍需进一步研究，期望能够从分子病理学角度认识它们的致癌作用，进而在未来的工作中将靶向于DNA甲基化的药物变成现实。

3 食管癌致癌作用和组蛋白修饰

食管癌组织样本的组蛋白修饰研究局限于一系列排除ESSCs并且涉及到免疫组化染色得到的特异性组蛋白标志。另外两个结合了ESCCs中几种组蛋白标记的全方位研究也已经进行。Tzao等[14]检测了组蛋白3赖氨酸18（H3K18ac）、乙酰化组蛋白4赖氨酸12（H4K12ac）、二甲基化的组蛋白3赖氨酸4（H3K4me2），以及三甲基化组蛋白3赖氨酸27（H3K27me3）。在他们的研究中，组蛋白标记物与肿瘤分化（H3K18ac， H4K3me2， H3K27me3）、肿瘤阶段和淋巴结状态（H3K27me3），以及改善的预后（低H3K18ac， 低H3K27me3）有关。

考虑到HDACs对食管癌治疗的潜在作用，它的几种抑制剂起着越来越受重视，但目前这方面研究很少。Toh等[15]描述了ESCC中HDAC1下调和正常鳞状上皮的比较。在一个更为全面的研究中，Langer等[16]收集了180例BACs，其中2/3患者的主要治疗是切除肿瘤，另外1/3先接受化疗。大体上，分别有50%和30%患者观察到HDAC1和HDAC2表达减少。只有HDAC2与病理指标（肿瘤分化、淋巴结分期）有关，HDAC1和HDAC2都没有显示出对预后有影响。

我们相信，随着研究的不断深入，表观遗传治疗将有望为食管癌的治疗带来新思路及方法，对预防及改善预后、减少复发等起到关键作用。

参考文献：

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表观遗传学研究篇2

1.巴氏小体案例在遗传学教学中的应用

2.下一代测序技术在表观遗传学研究中的重要应用及进展

3.遗传学教学中在细胞与分子水平上理解等位基因的显性与隐性

4.果蝇唾腺多线染色体研究进展及其在遗传学教学中的应用

5.以人类血型为遗传学案例教学的思考与实践

6.表观遗传学药物的研究进展

7.表遗传学几个重要问题的述评

8.构建优质教学体系,促进《遗传学》精品教育

9.小鼠毛色遗传的控制机制及其在遗传学教学中的应用

10.肝癌发生的分子遗传学和表遗传学研究

11.景观遗传学原理及其在生境片断化遗传效应研究中的应用

12.以遗传信息为主线的遗传学教学架构及与其他课程的衔接

13.认知过程中的表观遗传学机制

14.我国高校遗传学教材的出版与使用现状的调查

15.表观遗传学:生物细胞非编码RNA调控的研究进展

16.表观遗传学视角下运动干预阿尔茨海默病的机制分析

17.遗传学与基因组学整合课程探讨

18.表观遗传学研究进展

19.癫痫表观遗传学研究进展

20.不仅仅是遗传多样性:植物保护遗传学进展

21.利用文献精读教学新模式优化遗传学教学

22.2015年中国医学遗传学研究领域若干重要进展

23.发展行为遗传学简介

24.光遗传学技术应用于动物行为学在神经回路中的研究进展

25.表遗传学推动新一轮遗传学的发展

26.生物教育专业《遗传学》教学改革的探索

27.糖尿病肾病遗传学研究进展

28.肿瘤表观遗传学研究热点的聚类分析

29.浅谈高校《遗传学》课程教学改革与实践

30.2015年中国微生物遗传学研究领域若干重要进展

31.利用经典文献优化《遗传学》双语教学

32.孟德尔豌豆基因克隆的研究进展及其在遗传学教学中的应用

33.表观遗传学在肺癌诊治中的研究进展

34.人格行为遗传学研究的两类取向

35.害虫遗传学控制策略与进展

36.表观遗传学及其应用研究进展

37.阿尔兹海默病的表观遗传学机制及相关药物研究

38.胃癌遗传学及表遗传学研究进展

39.遗传学在胆管细胞癌发展中的重要性

40.子痫前期表观遗传学研究进展

41.行为遗传学:从宏观到微观的生命研究

42.遗传学史在遗传学教学中的作用

43.男性不育的遗传学评估

44.表观遗传学与肿瘤干细胞

45.开放式教学在遗传学实验教学中的探索与实践

46.表观遗传学调控与妇科肿瘤发生、演进及治疗的研究进展

47.规律运动干预人类衰老过程的表观遗传学机制研究进展

48.表观遗传学及其在同卵双生子研究中的新进展

49.分子群体遗传学方法处理鲤形态学数据的适用性

50.番茄果重数量性状基因的研究进展及在遗传学教学中的应用 

51.遗传学教学中遗传学史及科学方法论的教育

52.景观遗传学:概念与方法

53.孤独症的遗传学和神经生物学研究进展

54.肺癌表观遗传学的研究进展

55.肿瘤的表观遗传学研究

56.遗传学课程群的设置和思考

57.《遗传学》课程的建设与优化

58.表观遗传学在中枢神经系统退行性疾病中的研究进展

59.遗传学实验教学体系的改进

60.肝癌表观遗传学研究进展

61.保护生物学一新分支学科——保护遗传学

62.表观遗传学在淋巴系统肿瘤研究中的新进展

63.大肠癌的表观遗传学研究进展

64.重视经典遗传学知识体系构建和学生自学能力的培养

65.植物化学遗传学:一种崭新的植物遗传学研究方法

66.关联分析及其在植物遗传学研究中的应用

67.表观遗传学及现代表观遗传生物医药技术的发展

68.三阴性乳腺癌与表观遗传学研究现状

69.构建培养新型医学人才的医学遗传学课程体系改革

70.骨髓增生异常综合征的遗传学检测研究进展

71.钉螺遗传学及其生物学特性的研究进展

72.羞怯:来自行为遗传学的观点

73.遗传学探究性实验教学的思考及实践

74.“教学、实践、科研、临床”四位一体的医学遗传学教学体系建设探索与实践

75.国内高校遗传学教材发展研究

76.男性生殖遗传学检查专家共识

77.肿瘤表遗传学研究的进展

78.创新性遗传学大实验对提高大学生综合能力的研究

79.白内障表观遗传学研究的现状及进展

80.遗传学研究性实验教学模式探索与创新人才培养

81.表观遗传学在木本植物中的研究策略及应用

82.高通量测序技术结合正向遗传学手段在基因定位研究中的应用

83.激发与培养学生学习遗传学兴趣的教学途径

84.从表观遗传学开展复杂性疾病证候本质的研究

85.蓝藻分子遗传学十年研究进展

86.建设遗传学课件体系 提高多媒体教学质量

87.表观遗传学与肿瘤

88.原发性肝癌的表观遗传学及其治疗

89.青少年焦虑、抑郁与偏差行为的行为遗传学研究

90.儿童孤独症的遗传学研究进展

91.本科生遗传学实验教学的改革探讨

92.与闭经有关的遗传学问题

93.多媒体教学在遗传学“三点测验”教学中的实践

94.一个实用的群体遗传学分析软件包——GENEPOP3.1版

95.论从“肾为先天之本”到“中医遗传学”

96.《遗传学》多媒体教材的编写与实践

97.肺癌的表观遗传学研究进展

98.无创性产前遗传学检测研究进展

99.口蹄疫病毒反向遗传学研究进展

表观遗传学研究篇3

空气中的污染物如何改变一个人的DNA的表达，从而导致像肺气肿或肺癌之类的疾病。长颈鹿的脖子长的真正原因是其DNA决定的，还是由于长颈鹿为了吃到树木顶端更加丰富的树叶进化而来？在科学界有一个新的研究领域叫表现遗传学。它的主要研究任务是通过对生活习惯、饮食习惯等因素的研究，寻找在没有改变DNA序列的前提下，环境如何影响我们的基因的答案。简单来说，环境也可以改变基因。

表观遗传信息与基因序列本身一样重要，因为它控制着基因是否被开启或关闭，从而决定它们是否制造蛋白质。如今，表现遗传学的研究开启了后基因时代，正日益成为生命科学研究的最前沿，那么对普通大众来说，随着研究的深入，表现遗传学将使攻克癌症这一医学难题成为可能。如今，众多生物学问题仍然没有答案，一系列疑问依旧困扰着生物学家：为什么同卵双生的双胞胎具有相同的DNA序列，但却存在表型的差异，以及疾病易感性的差异？为什么克隆动物表现出生长发育的异常甚至易于死亡？这其中的秘密就是表观遗传学要研究的内容。

最近，北京生命科学研究所朱冰研究组传来科研喜讯。北京生命科学研究所高级研究员朱冰领衔完成的研究论文也在这一领域有了突破性的进展，并已经发表在了国际权威期刊《科学》杂志上。他们的研究揭示出染色质的紧密程度能调节一种蛋白质的催化活性，从而影响基因转录，这一研究成果有助于解析基因转录调控以及基因沉默的重要机制。

朱冰说：“近几十年来，随着越来越多的表观遗传学标签被发现，研究人员开始好奇这些表观遗传学标签之间是否存在着某种联系，中国科学家也在试图攻克这一长期困扰国际科学界的难题。一般认为疾病的发生如肿瘤、心血管病等都是外在因素（危险因子）与遗传因素（基因）相互作用引起DNA序列变异所产生的。其实不然，绝大多数疾病，基因序列并没有改变，只是基因的修饰加工和表达的异常所引起的，这就是表观遗传学。”

朱冰解释道：“染色质的紧密程度是基因转录活性状态的反映。活跃表达的基因松散，不表达的基因紧密。此次研究指出了组蛋白甲基化酶PRC2在不同紧密程度染色质上的不同活性，表明PRC2能够感知基因的转录状态，并对此做出反应，从而正确建立H3K27甲基化的模式，对研究X染色体失活和癌症发生中均有着重要作用。

表观遗传学研究篇4

真相1:遗传与环境因素缺一不可

天赋基因检测触及发展心理学中的首要问题――遗传和环境因素孰轻孰重。数十年来,人们一直认为是基因决定着生命过程中所需要的各种蛋白质,决定着生命体的表型。但随着研究的不断深入,科研人员发现了一些无法解释的现象。例如具有基因组完全相同的同卵双胞胎姐妹或兄弟,在同样的环境中长大后,在性格、健康等方面会有较大的差异,这并不符合经典遗传学的观点。目前心理学家已达成共识:遗传与环境因素在人的生长发育过程中缺一不可,二者相互作用,决定个体的行为表现。

目前已知,基因组含有两类遗传信息:一类是传统意义上的遗传信息,即DNA序列所提供的遗传信息;另一类是表观遗传学信息,提供何时、何地、以何种方式去应用遗传信息的指令。此外,基因组还存在基因调控信息。虽然它们不能改变基因序列,却可以通过基因修饰而影响和调节遗传基因的功能和特性,并且通过细胞分裂和增殖周期影响遗传。这就是表观遗传学的理论观点。

真相2:连接环境、遗传有“桥梁”

身处不同的成长环境,我们体内的基因会不定期地发生表观遗传学的变化。很多疾病(如抑郁症)与表观遗传学相关。例如把刚出生的小鼠经常与母鼠分开,小鼠长大后会显得精神很紧张。研究人员发现这些原本正常的小鼠体内与紧张相关的基因糖皮质激素受体的启动子位置发生了表观遗传学的变化。还有很多现象,如记忆、学习、吸毒都与表观遗传学相关。美国国立卫生研究院精神健康研究所(NIMH)最近正集中力量研究神经系统疾病与表观遗传学的关系。

真相3:检测天赋基因很荒唐

如何去动态监测这些变化呢?家长们要花费多少金钱才能够得到实时准确的结果呢?单从表观遗传学的角度来看,就可以宣告它不过是一个荒唐的神话。

以毒瘾基因为例,研究人员通过分析过去30年中已发表的1000多份有关毒瘾与基因和染色体区域联系的医疗出版物,列出了与吸毒成瘾相关的1500个基因的清单。由于其中一些基因比其他基因出现得更为频繁,科学家们已经将基因清单缩减至396个。

又如智力得分,伦敦精神病学研究院的研究人员根据口头和非口头的推理测试,得出了7000名7岁儿童的智力得分,同时提取了他们的DNA样本,希望确定得分高和得分低的孩子之间的基因差异。在这场大搜索中,研究人员确定了6种基因的37个变体,但它们在个体间的智力差异仅为1%。纽约大学的心理学家认为,智力是一种大脑的整合功能,至少一半基因组归因于大脑这种或那种方式功能,需要数千基因一起运转,共同作用。如果说天赋是指个体智力在某一方面或某几方面的突出表现,那么可以肯定,它绝不是十几个或几十个基因所能够决定的。

尽管有经济条件的父母愿意为孩子教育倾囊,然而检测如此众多的相关基因是不可能的:一是一般的体检机构不具备这种能力;二是费用过于昂贵,绝不是区区三四千元。更何况儿童天赋基因检测还面临着一系列的社会伦理危机。

真相4:“买断”孩子一生的幸福

人的属性分为自然和社会两个属性。如果只通过基因来看孩子的未来,就等于过分强调了人的自然属性,无论在遗传学还是在哲学上都站不住脚。

如果一个孩子被检测出所谓网瘾基因,家长该如何面对?当父母相信孩子会成为网瘾少年时,在这种压力下,其结果只能是让孩子的网瘾成为又一个“自我实现的预言”,而真的变成网瘾少年。

所谓自我实现的预言是一个心理学名词。自我实现的预言这种现象被解释为:对一种情景的最初错误解释,会引起某种预料的行为,使错误观念变成现实。

可见,花三四千元进行天赋基因检测,可能“买断”孩子一生的幸福!当人们有了足够的金钱时,教育已不缺乏物质投资,缺的是父母在时间上的投资。父母多学习正确的教育方法,多与孩子沟通互动,做孩子成长的好伙伴,这才是给孩子最好的礼物。

表观遗传学研究篇5

1 细胞遗传学时期

1.1 细胞遗传学的发展史

孟德尔于1856～1864年在他所在修道院的小花园内对豌豆进行了杂交实验，于1865年在当地召开的自然科学学会上宣读了实验结果。他认为生物性状的遗传是受遗传因子控制的，并提出了遗传因子分离和自由组合的基本遗传规律。

在1875～1884年间，德国解剖学家和细胞学家弗莱明在动物中，德国植物学家和细胞学家施特拉斯布格在植物中，分别发现了有丝分裂、减数分裂、染色体的纵向分裂以及分裂后的趋向两极的行为；比利时动物学家贝内登还观察到马副蛔虫的每一个身体细胞中含有等数的染色体；德国动物学家赫特维希在动物中，施特拉斯布格在植物中分别发现受精现象。这些发现都为遗传的染色体学说奠定了基础。

1903年萨顿发现染色体行为与遗传因子的行为一致，于是提出了染色体是遗传因子的载体的观点。

约在1910年，美国遗传学家摩尔根及其同事根据对普通果蝇的研究，确定了基因是染色体上的分散单位，在染色体上呈直线排列，提出了基因的连锁交换规律，并结合当时的细胞学成就，创立了以染色体遗传为核心的细胞遗传学。

细胞遗传学时期大致是1910～1940年，可从美国遗传学家和发育生物学家摩尔根在1910年发表关于果蝇的性连锁遗传开始，到1941年美国遗传学家比德尔和美国生物化学家塔特姆发表关于链孢霉的营养缺陷型方面的研究结果为止。因显微技术所限，该时期细胞遗传学材料主要集中于各种动植物。

1.2 细胞遗传学时期几种常用遗传学材料

1.2.1 豌豆

豌豆属豆科植物，一年生藤本作物，羽状复叶，小叶卵形，开白色或淡紫色的花，果实有荚。嫩荚和种子供食用。

作为遗传学实验材料的优点是：自花传粉，闭花授粉；品种间性状差别显著，且相对性状多；花大，便于操作，成熟的种子保留在豆荚中，不容易脱落，利于观察和统计。

1.2.2 果蝇

果蝇是果蝇科果蝇属昆虫，约1 000种。广泛用作遗传和进化的室内外研究材料，尤其是黄果蝇易于培育。其生活史短，在室温下不到两周。其生活环境有些种生活在腐烂水果上，有些种则在真菌或肉质的花中生活。

作为实验动物，果蝇有很多优点。饲养容易，并且繁殖快，在25℃左右下约10 d就繁殖一代，一只雌果蝇一代能繁殖数百只。同时果蝇只有四对染色体，数量少而且形状有明显差别，便宜观察；并且果蝇性状变异很多，比如眼睛的颜色、翅膀的形状等性状都有多种变异。这些特点对遗传学研究也有很大好处。

1.2.3 玉米

玉米是一年生禾本科草本植物。植株高大，茎强壮，挺直。叶窄而大，边缘波状，于茎的两侧互生。雄花花序穗状顶生。雌花花穗腋生。玉米是遗传学研究的良好材料，其理由如下：玉米开单性花，雌雄同株（可同株受精也可异株受粉），雌雄蕊长在不同花序上，去雄容易杂交方便；很多性状可在种子上看到，种子虽然长在母株上的果穗上，但已是下一代了；同一果穗上有几百粒种子，便于统计分析；生长周期短；具有易于区分的相对性状。

2 微生物遗传学时期

2.1 微生物遗传学发展史

大致是1940～1960年，从1941年比德尔和塔特姆发表关于脉孢霉属中的研究结果开始，到1960～1961年法国分子遗传学家雅各布和莫诺发表关于大肠杆菌的操纵子学说为止。在这一时期中，采用微生物作为材料研究基因的原初作用、精细结构、化学本质、突变机制以及细菌的基因重组、基因调控等，取得了已往在高等动植物研究中难以取得的成果，从而丰富了遗传学的基础理论。1900～1910年人们只认识到孟德尔定律广泛适用于高等动植物，微生物遗传学时期的工作成就则使人们认识到遗传学的基本规律适用于包括人和噬菌体在内的一切生物。

2.2 微生物作为遗传学研究材料的优点

大约从1910年～1930年间的主要成就是阐明遗传物质的传递规律，包括染色体变异和进化的研究在内，从20世纪40年代起则主要是阐明基因突变机制和基因作用机制，而在这些研究中，微生物方面的研究占有重要地位。微生物作为研究遗传学的材料有如下优点：① 便于获得营养缺陷型；② 便于作为基因作用研究的材料；③ 便于作为基因突变的研究材料；④ 便于作为研究杂交、转导、转化等现象的材料；⑤ 便于作为基因精细结构的研究材料；⑥ 能被用作研究复杂体制的生物的简单模型，常用大肠杆菌和噬菌体。

肠埃希氏菌通常称为大肠杆菌，是Escherich在1885年发现的，是一种普通的原核生物，属细菌。

2.3 常用的微生物——红色面包霉

红色面包霉（2n=14）是一类被称为子囊菌的真菌中的一种。子囊菌门是最大的一个真菌门类。其营养体由单倍体多细胞菌丝体和分生孢子所组成。红色面包霉的生活史包括无性和有性两个世代，其无性世代是通过菌丝的有丝分裂发育成菌丝体，或由分生孢子发芽形成新的菌丝体。而有性世代是由两种不同生理类型（接合型）菌丝或称不同的接合型通过融合，或异型核结合形成二倍体合子。合子形成后进行减数分裂产生4个单倍体的核，称为四分孢子，四分孢子再经一次有丝分裂形成8个子囊孢子，并以4对“双生”，成线性排列在子囊中。

作为遗传学研究的材料其优点有：① 因为是单倍体，染有显隐性的复杂问题，基因型直接在表现型上反映出来；② 一次只分析一个减数分裂的产物；③ 个体小，生长快，易于培养，一次杂交可产生大量后代，便于科学统计；④ 生殖方式是有性生殖，染色体的结构和功能也与高等生物类似。

3 分子遗传学时期

3.1 分子遗传学发展史

1953年，美国分子生物学家沃森和英国分子生物学家克里克提出DNA的双螺旋模型标志着遗传学研究进入分子遗传学时期。

分子遗传学是在微生物遗传学和生物化学的基础上发展起来的。分子遗传学的基础研究工作都以微生物，特别是以大肠杆菌和它的噬菌体作为研究材料完成的；它的一些重要概念如基因和蛋白质的线性对应关系、基因调控等也都来自微生物遗传学的研究。分子遗传学在原核生物领域取得上述许多成就后，才逐渐在真核生物方面开展起来。

正像细胞遗传学研究推动了群体遗传学和进化遗传学的发展一样，分子遗传学也推动了其他遗传学分支学科的发展。遗传工程是在细菌质粒和噬苗体以及限制性内切酶研究的基础上发展起来的，它不但可以应用于工、农、医各个方面，而且还进一步推进分子遗传学和其他遗传学分支学科的研究。

3.2 分子遗传学常用材料

3.2.1 大肠杆菌

大肠杆菌是人和许多动物肠道中最主要且数量最多的一种细菌，周身鞭毛，能运动，无芽孢。其主要特征如下：

（1） 大肠杆菌是细菌，属于原核生物；具有由肽聚糖组成的细胞壁，只含有核糖体简单的细胞器，没有细胞核有拟核；细胞质中的质粒常用作基因工程中的运载体。

（2） 大肠杆菌的代谢类型是异养兼性厌氧型。

（3） 人体与大肠杆菌的关系：在不致病的情况下（正常状况下），可认为是互利共生（一般高中阶段认为是这种关系）；在致病的情况下，可认为是寄生。

（4） 培养基中加入伊红美蓝遇大肠杆菌，菌落呈深紫色，并有金属光泽，可鉴别大肠杆菌是否存在。

（5） 大肠杆菌在生物技术中的应用：大肠杆菌作为外源基因表达的宿主，遗传背景清楚，技术操作简单，培养条件简单，大规模发酵经济，倍受遗传工程专家的重视。目前大肠杆菌是应用最广泛最成功的表达体系，常做高效表达的首选体系。

（6） 大肠杆菌在生态系统中的地位，若生活在大肠内，属于消费者，若生活在体外则属于分解者。

（7） 它的基因组DNA为拟核中的一个环状分子，同时可以有多个环状质粒DNA。

大肠杆菌作为遗传学材料的优点是：体积小、结构简单（拟核中只有一个环状DNA分子）、繁殖迅速、容易培养、变异类型容易选取。

3.2.2 噬菌体

噬菌体是感染细菌、真菌、放线菌或螺旋体等微生物的细菌病毒的总称。噬菌体具有病毒特有的特性：个体微小；不具有细胞结构；只含有单一核酸。噬菌体基因组含有许多个基因（比细菌少），但所有已知的噬菌体都是在细菌细胞中利用细菌的核糖体、蛋白质合成时所需的各种因子、各种氨基酸和能量产生系统来实现其自身的生长和增殖。一旦离开了宿主细胞，噬菌体既不能生长，也不能复制，即不能独立完成代谢。

表观遗传学研究篇6

1 DNA甲基化和组蛋白乙酰化

1.1 DNA甲基化 DNA甲基化是指在DNA复制以后，在DNA甲基化酶的作用下，将S-腺苷甲硫氨酸分子上的甲基转移到DNA分子中胞嘧啶残基的第5位碳原子上，随着甲基向DNA分子的引入，改变了DNA分子的构象，直接或通过序列特异性甲基化蛋白、甲基化结合蛋白间接影响转录因子与基因调控区的结合。目前发现的DNA甲基化酶有两种：一种是维持甲基转移酶；另一种是重新甲基转移酶。

1.2 组蛋白乙酰化 染色质的基本单位为核小体，核小体是由组蛋白八聚体和DNA缠绕而成。组蛋白乙酰化是表观遗传学修饰的另一主要方式，它属于一种可逆的动态过程。

1.3 DNA甲基化与组蛋白乙酰化的关系 由于组蛋白去乙酰化和DNA甲基化一样，可以导致基因沉默，学者们认为两者之间存在串扰现象。

2 表观遗传学修饰与恶性肿瘤耐药

2.1 基因下调导致耐药 在恶性肿瘤中有一些抑癌基因和凋亡信号通路的基因通过表观遗传学修饰的机制下调，并与化疗耐药有关。其中研究比较确切的一个基因是hMLH1，它编码DNA错配修复酶。此外，由于表观遗传学修饰造成下调的基因，均可导致恶性肿瘤耐药。

2.2 基因上调导致耐药 在恶性肿瘤中，表观遗传学修饰的改变也可导致一些基因的上调，包括与细胞增殖和存活相关的基因。上调基因FANCF编码一种相对分子质量为42000的蛋白质，与肿瘤的易感性相关。2003年，Taniguchi等证实在卵巢恶性肿瘤获得耐药的过程中，FANCF基因发生DNA去甲基化和重新表达。另一个上调基因Synuclein-γ与肿瘤转移密切相关。同样，由表观遗传学修饰导致的MDR-1基因的上调也参与卵巢恶性肿瘤耐药的形成。

3 表观遗传学修饰机制在肿瘤治疗中的应用

3.1 DNA甲基化抑制剂 目前了解最深入的甲基化抑制剂是5-氮杂脱氧胞苷（5-aza-dc）。较5-氮杂胞苷（5-aza-C）相比，5-aza-dc首先插入DNA，细胞毒性比较低，并且能够逆转组蛋白八聚体中H3的第9位赖氨酸的甲基化。有关5-aza-dc治疗卵巢恶性肿瘤的体外实验研究结果表明，它能够恢复一些沉默基因的表达，并且可以恢复对顺柏的敏感性，其中最引人注目的是hMLH1基因。有关地西他滨（DAC）治疗的临床试验，研究结果显示，结果显示：DAC是一种有效的治疗耐药性复发性恶性肿瘤的药物。 转贴于

3.2 HDAC抑制剂 由于组蛋白去乙酰化是基因沉默的另一机制，使用HDAC抑制剂（HDACI）是使表观遗传学修饰的基因重新表达的又一策略。根据化学结构，可将HDACI分为短链脂肪酸类、氯肟酸类、环形肽类、苯酸胺类等4类。丁酸苯酯（PB）和丙戊酸（VPA）属短链脂肪酸类。PB是临床前研究最深入的一种HDACI，在包括卵巢恶性肿瘤在内的实体肿瘤（21例）Ⅰ期临床试验中有3例患者分别有4~7个月的肿瘤无进展期，其不良反应是短期记忆缺失、意识障碍、眩晕、呕吐。因此，其临床有效性仍有待于进一步在Ⅰ、Ⅱ期临床试验中确定。在VPA的临床试验中，Kuendgen等在对不同类型血液系统肿瘤中使用VPA进行了Ⅱ期临床试验，结果显示，不同的患者有效率差异甚远。辛二酰苯胺异羟肟酸（SAHA）是氯肟酸类中研究较深入的一种HDACI。其研究表明，体内使用安全剂量SAHA时，可有效抑制生物靶点，发挥抗肿瘤活性。大量体外研究结果显示，联合使用DNA甲基化抑制剂和HDACI会起到更明显的协同作用。

3.3 逆转耐药的治疗 Balch等使用甲基化抑制剂—5-aza-dc或zebularine处理卵巢恶性肿瘤顺柏耐药细胞后给予顺柏治疗，发现此细胞对顺柏的敏感性分别增加5、16倍。在临床试验中，Oki等将DAC和伊马替尼（imatinib）联合使用治疗白血病耐药患者，结果说明，应用表观遗传学机制治疗恶性肿瘤确实可以对化疗药物起到增敏作用，并且在一定范围内其疗效与体内表观遗传学的改变呈正比。Kuendgen和Pilatrino等对HDACI和化疗药物的给药顺序进行研究，结果显示，在使用VPA达到一定血清浓度时加用全反式维甲酸可增加复发性髓性白血病和骨髓增生异常综合征患者的临床缓解率，这可能与VPA引起的表观遗传学改变增加患者对药物的敏感性有关。

4 展望

总的来说，应用表观遗传学修饰机制治疗肿瘤具有良好的应用前景，与传统化疗药物联合来逆转耐药，将给攻克恶性肿瘤等疾病带来新的希望。

参 考 文 献

[1]闫雪冬，潘凌亚.表观遗传学修饰与卵巢恶性肿瘤耐药关系的研究进展.中华妇产科杂志，2008，43（4）：303-305.

表观遗传学研究篇7

澳大利亚阿德莱德大学的科学家，从育空冻土层中的野牛骨骼标本中提取出了3万年前美洲野牛的DNA样本。研究结果显示，那时野牛的表观遗传学特征在两代内即可发生变化，说明产生可遗传变异所需的时间比传统进化过程所需时间要短得多。这样，北美野牛在短期内快速适应气候变化的难题就迎刃而解了。

什么叫表观遗传学特征呢？长期以来人们相信，DNA携带着基因并世代相传，保持了物种的稳定；而基因突变（即DNA分子链上碱基对的组成或排列顺序的改变），则是新性状乃至新物种产生的物质基础。按照这一观点，生物后天获得的性状是不能遗传给下一代的，也就是说，法国博物学家拉马克在100多年前提出的生物性状“用进废退”的假说是不成立的。

近年来分子生物学的新发现，在一定程度上颠覆了这种成见。人们发现，生物所显现的新性状、新能力并不一定是基因突变造成的，而在很多情况下是由于基因被“修饰”了，即表观遗传学特征发生了变化。例如，科学家们发现了一种甲基（-CH3），它们可以跟DNA上的碱基结合，就像给DNA挂上了首饰。这种神奇的“首饰”就像一个开关，挂上它，基因就关闭了，摘掉它，基因又能重新表达。至于基因是关闭还是表达，则取决于生物个体是否努力适应新的环境压力。也就是说，对于生物的某种能力来说，用则进化，不用则退化――拉马克的假说在某种意义上已经复活了。

表观遗传学研究虽然历史不长，其中尚有诸多关键问题亟待解决，但它所揭示的现象却足以令人深思。它说明，生命的精妙与复杂远超人类的想象，认识生命的道路任重而道远。

在对育空地区野牛化石进行研究时，由于野牛的基因序列不会发生变化，标准的基因分析无法测得表观遗传学变化，所以科学家是将研究结果与现代牛以及30年前发掘于新西兰的一具干尸化母牛的基因序列进行对比，从而了解育空野牛的表观遗传学特征变化的。科学家们认为，这项研究证明了表观遗传学特征的改变能驱动生物进化。

在末次冰期，地球气候变化剧烈，动物们承受着很强的生存压力，需要迅速地适应环境变化，多亏表观遗传学特征的改变帮助它们做到了这一点。实际上，育空野牛对于环境的适应主要就是靠表观遗传的改变，很少涉及DNA序列的改变。DNA变异产生的性状改变，是无法让生物在短时间内快速适应环境的变化的。即便是某些个体产生了基因突变，具备了适应新环境的能力，但新的性状要扩展到更大范围，仍需要相当长的时间。

表观遗传学研究篇8

【关键词】 精准医疗；肿瘤；研究进展；综述

DOI：10.14163/ki.11-5547/r.2016.04.216

精准医疗是通过基因组、蛋白质组等组学技术和其他前沿科技， 依据患者内在生物学信息及临床特点， 在分子学水平为疾病提供更加精细的分类及诊断， 从而对患者进行个性化精准治疗的一种新型医疗模式[1]。2011 年美国相关学者首次提出精准医疗的概念[2]。2015年美国总统奥巴马在国情咨文中谈到“人类基因组计划”， 并宣布实施精准医疗计划将这一研究推向新的高潮[3]。

恶性肿瘤已成为目前全球主要的死亡原因之一， 其是一类基因性疾病， 大多具有自己独特的基因印记和变异类型， 基因组发生的突变， 可以影响细胞信号、染色体、表观调节及代谢等过程。这些研究成果很早已被利用在肿瘤的治疗中， 许多针对这些特异基因改变及表观遗传学改变的靶向药物已经上市或正在研发。肿瘤的精准医疗通常分为3个步骤：基因及表观遗传学检测、大数据分析和临床药物应用[1]。

1 基因及表观遗传学检测

基因是指携带有遗传信息的DNA或RNA序列， 是控制性状的基本遗传单位。基因通过指导蛋白质的合成来表达自己所携带的遗传信息， 从而控制生物个体的性状表现。基因检测是通过对血液、其他体液或细胞的DNA检测， 获得肿瘤单核苷酸有义突变、拷贝数变异、融合基因等基因变异的信息。弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）曾一度认为是一类性质单一的疾病， 但近年发现DLBCL中具有不同的基因表达亚型， 如GCB（germinal-center B-cell-like）、ABC（activated B-cell-like）， 其起源于B细胞分化的不同阶段， 具有不同的生物学特性， ABC亚型中的基因变异可以引起NF-κB的活性改变， 导致预后不良[4]， 这已被临床实践所证实。

表观遗传学就是研究基因表达的学科， 是指基因表达的改变不依赖于基因信息的改变， 而是依赖于DNA甲基化和组蛋白的化学修饰。这些异常改变在一定条件下可以向正常逆转。肿瘤发生过程最常见的表观遗传学改变为抑癌基因启动子区CpG岛的甲基化， 其引起的表达沉默可以影响肿瘤相关信号通路[5]。DNA甲基化是真核细胞的表观遗传修饰之一， 甲基化程度愈高， 基因的表达则降低。骨髓异常增生综合征存在p15、p16、降钙素基因等一系列抑癌基因的过度甲基化， 使抑癌基因表达受抑制， 细胞易于形成恶性克隆[6]。其他表观遗传学改变如组蛋白的乙酰化、磷酸化等也均可影响基因的转录活性[5]。随着二代基因测序技术及大规模多水平组学生物学技术的兴起， 肿瘤精准医疗有了越来越强的技术基础。

2 大数据分析

目前已经知道人类各种正常组织的基因及基因表达， 患者的基因及基因表达都有了参考标准， 基因表达数据的分析与建模已成为生物信息学研究领域中的重要课题。人类的基因数目很大， 基因及其表达的变异信息数据库也十分庞大， 从海量的组学数据中提取有价值的数据， 就要祛除大量的“无关信息”， 这需要具有极高精确性的分析模型与分析方法， 全球很多学者均致力于该领域的研究。如人类肿瘤基因图谱计划（TCGA）， 就是应用基因组分析技术， 特别是采用大规模的基因组测序方法， 将人类全部癌症（近期目标为50种包括亚型在内的肿瘤）的基因组变异图谱绘制出来， 并进行系统分析， 旨在找到所有致癌和抑癌基因的微小变异， 其中包含体细胞突变、拷贝数变异、mRNA表达、蛋白质表达等各类信息。这一计划整合了约7000种人类肿瘤的复杂分子网络[7]。2012年， 国际千人基因组计划团队发表了1092个人类基因数据， 绘制了人类基因组遗传多态性图谱[8]。这些均表明人群中存在大量的遗传变异， 从而造成肿瘤细胞生物学行为和药物疗效等方面的差异。

3 临床药物应用

肿瘤的精准医疗就是以大数据分析结果作为参考， 给予患者个体化的药物治疗方案， 再根据治疗结果进行反馈， 确认更多有价值的基因及蛋白组靶点， 开发更多的药物， 保证精准医疗的不断完善。在应用这些药物治疗肿瘤之前， 必须明确肿瘤中是否包含这些药物所靶向的改变， 也只有这一部分患者才会对上述治疗敏感。而对于无特异性基因改变或表观遗传学改变的肿瘤患者， 上述治疗除了无效， 还会带来一定的毒副反应。

1997年11月上市的利妥昔单抗是抗CD20人鼠嵌合抗体， 是第1个应用于临床肿瘤的靶向治疗药物， 已成为治疗弥漫大B细胞淋巴瘤及滤泡淋巴瘤等CD20阳性的淋巴瘤的一线药物[9]。伊马替尼通过抑制bcr/abl融合基因的酪氨酸激酶活性、PDGFR和干细胞因子受体c-kit的活性， 治疗慢性粒细胞白血病、Ph染色体阳性的急性淋巴细胞白血病和胃肠间质瘤[10， 11]。曲妥珠单抗仅适用于HER2基因阳性的乳腺癌患者[12]。而阿扎胞苷则是首个被美国食品和药物管理局（FDA）批准的去甲基化的表观遗传药物， 用于骨髓增生异常综合征的治疗[13]。均显示出了显著的疗效， 堪称精准医疗的典范。可以看出， 可供选择的药物的多少直接关系到治疗的成败。研究表明， 这些靶向药物除了单用， 还能相互或与化疗药物联用， 以进一步提高临床疗效。例如利妥昔单抗联合CHOP方案治疗DLBCL， 可以提高缓解率， 延长患者的生存时间， 是目前国际上治疗DLBCL的一线方案。

4 小结

当前的肿瘤治疗正逐渐从宏观层面对“病”用药向更微观的对“基因、表观遗传”用药转变， 精准医疗可以实现“同病异治”或“异病同治”， 已成为肿瘤治疗的一个趋势。但目前该治疗模式仍需进一步完善， 需要发现更多的目标靶向， 建立更完善的疾病知识网络和新分类系统， 建立更精确、可靠的组学数据标准化整合模型， 研发更多有效、低毒的靶向药物。肿瘤的精准医疗之路任重道远。

参考文献

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