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肺纤维化就是肺组织瘢痕累累，肺泡逐渐被纤维性物质所取代，导致肺组织变硬、变厚，肺脏交换氧气进入血液的能力逐步丧失；患者不同程度地缺氧而出现呼吸困难，病情反复发作，咳咳喘喘，痛苦不堪，直至呼吸功能衰竭而死亡。其属于弥漫性肺间质疾病（简称肺间质病）范畴。如果把肺比喻一块海绵的话，氧气就是水。健康人的肺就像干净的优质海绵，有很好的吸水功能，这时的呼吸是正常的。而如果海绵里吸进了胶水，海绵就会随着胶水的凝固而变硬，此时的胶水就像肺部组织上沉积的纤维化物质，导致了呼吸困难的症状出现。
肺纤维化包括特发性和继发性两类。所谓特发性肺纤维化就是找不到病因的肺纤维化，占所有肺纤维化患者的65%，多见于40～60岁的中老年人。继发性肺纤维化包括炎症后肺纤维化、药物相关性肺纤维化、放射性肺纤维化、职业环境相关性肺纤维化以及风湿免疫性疾病导致的肺纤维化，尤其是风湿免疫性疾病导致的肺纤维化临床较常见，其中系统性硬皮病肺纤维化发生率可高达90%。
2.肺纤维化的原因
导致肺纤维化的原因很多，常见的有环境、职业、物理和化学因素等，例如石棉、矿物粉尘，化疗药物，放射损伤，有害气体吸入等。接触鸽粪、动物皮毛、发霉枯草等引起的外源性过敏性肺泡炎，也可导致肺纤维化。一些风湿免疫性疾病，例如系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、干燥综合征、皮肌炎、硬皮病等均可伴发肺纤维化。
3.肺纤维化须预防继发感染
目前西医治疗特发性肺纤维化以肾上腺皮质激素及免疫抑制剂药为主，效果不甚理想且副作用明显。此外，长期应用皮质激素可使肌体免疫力下降，使隐匿感染灶播散或诱发新的感染，而严重的继发感染又是肺纤维化致死的重要原因。近年来，一些医学专家发现中药在改善肺纤维化症状、控制病情等方面具有明确的效果，给广大患者带来了康复的希望。
4.饮食调理
肺纤维化患者的饮食要清淡、易消化，以流质或半流质为主，多吃瓜果蔬菜，多饮水，避免食用酸、麻、油炸的食物及蛋、鱼、虾等易诱发哮喘的食物。少食多餐，增加营养，提高免疫力。不吃富含脂肪的食物，如肥肉、冰淇淋等。肺纤维化的患者大多为阳虚体质，应适当吃些温补阳气的食物。《本草纲目》引《风土记》里主张：“以葱、蒜、韭、蓼、蒿、芥等辛嫩之菜，杂和而食。”除了蓼、蒿等野菜现已较少食用外，韭、蒜、葱可谓是养阳的佳蔬良药，但食用时应适度。
5.肺纤维化的诊治
该病的加重往往无诱因，而是疾病本身发展的结果，所以应关注它的早期症状，及早处理和干预，避免疾病发展。
该病最早期的症状是活动后气短。但多数病人早期没有不适，很多患者是在胸部X线或CT检查中无意被发现的。有些病人表现为逐渐加重的呼吸困难，占84%～100%。还有些病人可有咳嗽症状，一般为干咳、无痰，甚或食欲减退、体重下降、浑身乏力等；早期X线胸片可能基本正常，中晚期可出现两肺中下叶弥散性网状或结节状阴影。肺功能表现为进行性限制性通气功能障碍和弥散量减少。该病没有独自的、特异性的症状，很容易误诊，需要医生和患者提高警惕。
开胸或支气管活体组织检查是明确诊断该病的主要方法。患者不要对肺活体组织检查盲目恐惧，其只是在胸部开一个3～5厘米的小切口，取一小块肺组织进行检查，对有些病人的诊断确有决定性意义。
治疗肺纤维化，糖皮质激素是首选。免疫抑制剂的副作用较大，只适用于糖皮质激素效果不佳或联合糖皮质激素应用者。乙酰半胱氨酸对改善患者的肺活量也有作用。这些都是为了抑制肺纤维化的进展过程。对症治疗还有氧疗和抗感染等方法。
6.患者的日常保健
肺纤维化是什么病？怎么这么快就夺人性命？笔者就此采访了苏州市中医院陈宇教授。
据陈教授介绍，目前肺纤维化是一个世界性的医学难题，国内外都在探讨该病的发病机理和治疗方案，但都未能确定具体的发病因素和有针对性的治疗药物，只能以控制病情为主。因其难以治愈，肺纤维化被称为不是癌症的癌症。其起病隐匿，病程发展快，预后不良，成为危害中老年人健康的隐形杀手。近几年，肺纤维化发病率及病死率不断攀升，肺纤维化发病年龄多在40岁～75岁，男性感染率高于女性，城市发病高于农村。
据了解，健康人的肺间质水分恒定，与肺泡处于理想的湿润状态，以利完成人体的气体交换功能。当患有肺纤维化时，多因一种或多种基因缺陷引起的肺泡间结缔组织变厚变硬，挤占了肺泡的常规空间，使胶原蛋白过度沉积，降低了氧气交换能力，而导致呼吸困难。如治疗不及时或治疗不当，错过最佳治疗期，致使肺泡空间越来越小，无法正常实现氧气交换，使患者无法正常呼吸，出现呼吸衰竭而死亡。肺纤维化临床症状表现不一，最初往往是由多种原因而引起的肺涨损伤，如肺泡炎、间质性肺炎等等，最终都可能引起肺泡上皮受损成纤维细胞增生，肺间质及肺泡结构改变，发生肺纤维化。
西医治疗这种疾病的效率不明显，陈宇教授在临床上采用中西医结合治疗方法，疗效明显。他认为，早发现、早治疗是关键，病情早期一般以扶正祛邪治疗，采用以治肺为准则，清肺化痰、平喘止咳等中药治疗；当病情逐渐加重，进入中晚期时如胸闷气急、不能下床活动，可采用扶正补肾纳气、回阳救逆、益气复脉治疗。
那么，肺纤维化是由何引起的？病因有哪些？
陈宇教授说，中西医对这种病的看法略有出入，西医认为药物反应性肺间质纤维化是第一病因：如各种抗肿瘤药物、抗生素、治疗高血压的药物等，长期服用都可能致本病发生。
还有一种是结缔组织疾病：如严重的类风湿性关节炎病人可并发弥漫性肺间质纤维化，系统性红斑狼疮并发肺纤维化的有增多趋势。干燥综合征、皮肌炎、破皮病等均有并发肺纤维化的可能。
除了这些，吸入有机物质尘埃、吸入有害气体也是肺纤维化发病的一个原因。吸入有害气体如硝酸、硫酸、盐酸的烟雾、毒气、溶剂等也可导致本病。种植蘑菇的农民、养殖鸽子、火鸡、鸭子等农民吸入微尘较多均可导致本病。遗传因素也是一个病因，国外调查一个家族5代人中，有8个成员确诊为特发性弥漫性肺间质纤维化。除此之外，还有其他不明原因。
中医对肺纤维化的认识治疗有独到之处。
根据其病理改变特点，中医称此病为“肺痹”。痹者，痹阻不通之意。从其微观来看，肺间质纤维化主要是免疫复合物沉积在肺间质成纤维细胞和胶原蛋白增生最终导致肺组织破坏。中医认为由于痰、气、血、痹阻不通，肺洛不和，肺失宣降，病久及肾，而导致肺肾两亏，失于主气纳气，故出现呼吸困难，气不得吸，干咳，动则气息加重。《黄帝内经》记载：“皮痹不已，内合于肺，则为肺痹……淫气喘息，痹聚在肺”，“肺痹者，烦满喘而呕。”
中医认为辩证治疗肺纤维化，以“寒热、虚实、表里、阴阳”为原则，根据患者的症状不同进行治疗，当然也可结合现代医学来进行辨病治疗。陈教授认为，当病情在早期，症状以实症出现，如咳嗽、痰多、胸闷等可清肺化痰、平喘止咳中药治疗。当病人以虚症出现时，如气短、干咳、口干、怕冷，则以温肺止咳，养阴润肺中药治疗。如病人兼有食欲不好、腹胀腹泻、痰多等情况下可以健脾化痰治疗。当病情进入中晚期时，如胸闷气急、动则加重，不能下床活动，面浮肢肿，口唇指甲紫绀时，该病情持续加重，中医认为久病及肾、肾气不足、肾不纳气、肾阳亏，不能温熙水湿，故治疗以肺肾两补、益气温阳中药治疗。
那么，预防肺纤维化有哪些方法？
陈教授说，既然长期服用各种抗肿瘤药物、抗生素、治疗高血压的药物可能导致本病，那么，就要注意不要长期服用，适时调整用药，这是其一；其二，严重类风湿患者、红斑狼疮患者等要及时控制病情，避免因病情加重而导致本病的发生。
近年来，学者认为肺纤维化与吸烟有关，吸烟发展为肺纤维化的危险性逐年增加。还有长期接触粉尘工作者，长期接触刺激性强的气体，如氯气、氨气、甲醛，还有养鸟人群，接触放射线也可造成肺纤维化。所以我们要对这些高发人群早期、定期检查，并采用一些安全措施来预防肺纤维化。
相对于西医来说，中医治疗肺纤维化具有哪些特色？
据陈教授介绍，中医治疗仍旧以“寒热、虚实、表里、阴阳”八纲辨证为原则，根据患者的症状不同进行治疗。但近年来随着医学科学不断的发展，对该病的中药治疗也有新的观点，如天津武警医学院附属医院，他们通过中药的药理分析研究来治疗肺纤维化取得一定疗效。他们运用补气益肺汤、血府逐瘀汤、肺康灵、丹参、黄芪、当归、银杏、甘草、生地等中药治疗，已经取得了初步成果。
在古代，苏州就形成了吴门医学，至今大约二千年左右。到明清鼎盛时期，尤其是清初的叶天士、吴又可、曹沧洲著名医生等对温病学又有新的发展。他们都认为“温邪上受，首先犯肺”，所以吴门医派对肺的认识及预防相当重视。
据陈教授说，他本人在临床上看到的肺纤维化病人相当多，基本上都是西医治疗效率不明显的情况下，来到这里治疗。他们一般都采用中西医结合的方法进行治疗。当肺纤维化的病情属早期的情况下，一般以扶正祛邪治疗，采用以治肺为准则，清肺化痰，平喘止咳等中药治疗，当病情逐渐加重，进入中晚期时如胸闷气急动则加重，不能下床活动持续吸氧，口唇面甲紫绀时可采用扶正补肾纳气，回阳救逆，益气复脉治疗。陈教授有一个长期病人——73岁女性，她原来有类风湿性关节炎三十多年，从诊断为肺纤维化至今，也有二十年之久了，至今仍在吃中药治疗。起初是以清肺化痰治疗，目前以扶正补肾纳气兼活血化瘀治疗。目前，病情比较稳定。
【附】陈宇教授简介：
【关键词】 肺纤维化； 药源化； 不良反应
中图分类号 R563 文献标识码 B 文章编号 1674-6805（2014）10-0116-02
Drug-induced Pulmonary Fibrosis of 6 Cases/WANG Zhi-gao，YANG Jun.//Chinese and Foreign Medical Research，2014，12（10）：116-117
【Abstract】 Objective：To reduce the rate of misdiagnosis and adverse reactions.Method：The treatment of drug-induced pulmonary fibrosis were analyzed retrospectively from 2000 to 2013（6 cases）.Result：There were 2 cases caused by iressa，2 cases caused by amiodarone，1 case caused by busulfan，1 case caused by nitrofurantoin.Conclusion：The clinic doctor should raise awareness of drug-induced pulmonary fibrosis，to reduce the incidence of adverse reactions，so as not to cause unnecessary suffering to the patients.
【Key words】 Pulmonary fibrosis； Drug-induced； Adverse reaction
First-author’s address：The Arctic Temple Veteran Bureau Outpatient Department， Security Department of the General Staff Management，Beijing 100191，China
近年来肺纤维化发病率和致死率呈不断上升趋势，研究表明肺纤维化与机体免疫能力下降及肺间质组织受到损害有直接关系[1]，肺纤维化疾病包括特发性肺纤维化、结节病、尘肺、过敏性肺炎、药物和放射线导致的纤维化，及与胶原血管疾病有关所致的纤维化肺泡炎等[2]。当今社会随着大量药物的不断应用引起药物性肺纤维化的日益增多，由于药源性肺纤维化早期大多无特异性症状，而易被人们忽视，故误诊率极高。现将2000-2013年笔者所在门诊部明确药源性肺纤维化6例治疗经过报告如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料
2000年1月-2013年10月笔者所在局老干部在上级医院诊断为肺间质纤维化患者。排除条件：（1）在接受治疗前存在肺纤维化；（2）放射治疗后服用化疗药物；（3）与职业相关，如接触有害气体、粉尘工作者；（4）有结节病、尘肺、COPD及胶原血管性疾病等有关可引起肺纤维化的疾病。男5例，女1例，年龄71～86岁，平均80.2岁。
1.2 方法
所有患者均行X线胸片和（或）胸部CT检查，并详细记录患者的症状、体征及各项辅助检查结果。诊断及评价标准：依据临床表现、体征、胸片及CT改变。
2 结果
2.1 易瑞沙所致肺纤维化
易瑞沙所致肺纤维化2例。均因患有肺癌，服用易瑞沙治疗。其中1例，84岁，男性，2007年服用易瑞沙250 mg，1次/d，服用一年后，因出现咳嗽、呼吸困难，胸部CT 检查示肺间质有毛玻璃样、网状改变，诊断为间质性肺炎部分纤维化。结合患者服药前后胸部CT表现，考虑为药源性肺纤维化。随即停用易瑞沙，以后每年胸部CT检测无进行性加重，于2010年7月因肺部感染导致呼吸衰竭死亡。另1例，86岁，男性，2008年服用易瑞沙250 mg，1次/d，服用4年后，2012年出现干咳、气短，胸部CT 检查示为双肺网格状阴影，肺功能检查表现为限制性通气功能障碍，气体交换障碍，动脉血氧分压下降，诊断为肺纤维化。考虑为药源性肺纤维化，随即停用易瑞沙，2013年3月因多脏器衰竭死亡。
2.2 乙胺碘呋酮所致肺纤维化
乙胺碘呋酮所致肺纤维化2例。均为男性，既往均患有“高血压病、冠心病”病史10余年，曾服用“拜新同、倍他乐克、单硝酸异山梨醇酯及盐酸曲美他嗪片”治疗。其中1例，75岁，因“频发室性早搏，二联律”，2007年服用“胺碘酮1片，1次/d”治疗。2011年出现咳嗽及活动后气促，胸部CT示：肺间质性纤维化，肺功能：限制性通气功能障碍，支气管舒张阳性。全科讨论定为长期服用胺碘酮导致的肺间质纤维化，随即停用胺碘酮，目前病情平稳。另1例，81岁，因“心房纤颤”，2009年服用“胺碘酮1片，1次/d”治疗。2012年出现干咳、憋喘，胸部CT示：双肺网状-条索状改变，肺功能：限制性通气功能障碍。讨论定为长期服用胺碘酮导致肺间质性纤维化，随即停用胺碘酮。目前患者长期卧床，轻度活动就出现憋喘，需持续吸氧治疗。
2.3 白消安所致肺纤维化
近年来随着对肺纤维化发病机制认识的逐渐深入，出现了一些新的治疗方法，本文拟按照肺纤维化发病机制中的不同环节，就该病治疗的新进展加以综述。
1 氧代谢活性产物及炎症介质
1.1 抗氧化剂 正常人体肺组织存在着氧化／抗氧化的平衡，肺泡上皮贴壁粘液含有维生素c（vitc）、谷胱甘肽（gsh）、铜蓝蛋白、超氧化物歧化酶（sod）、过氧化氢酶等抗氧化物质，可对抗吸入的或炎症细胞释放的氧活性物质。纤维化性肺泡炎时，氧代谢活性产物的产生大量增加，使氧化／抗氧化物质失衡，造成肺组织的氧化损伤，促进肺纤维化的发生，故此，给予抗氧化治疗，对控制肺纤维化的发生具有一定作用。近10年来，一些抗氧化剂对肺纤维化的治疗作用已在动物实验和临床试验中进行了观察［1，2］。sod、过氧化氢酶、n－乙酰半胱氨酸及维生素e等在动物实验中已证实可减轻博莱霉素或石棉粉尘诱发的肺组织损伤，在临床试验中，gsh雾化吸入，可暂时提高病人肺组织的gsh含量，对改善氧化／抗氧化失衡状态有一定作用［3］。n－乙酰半胱氨酸进入体内后脱酰基成为半胱氨酸，可以作为gsh合成的前体，是一种较理想的抗氧化剂，但口服后，肺内gsh升高不明显［1］，其作用有待于进一步研究。
1.2 花生四烯酸代谢产物的调节 花生四烯酸环加氧酶代谢产物前列腺素e2（pge2）可减少细胞因子的释放，抑制细胞因子刺激的胶原的合成，脂加氧酶代谢产物白三烯则具有相反作用，可加重肺脏炎症损伤，促进纤维化的发生。因此，减少白三烯的合成或对抗其作用，增加pge2的量，对控制肺纤维化的发展有一定作用。实验已证实，脂加氧酶抑制剂及白三烯拮抗剂均有一定的抗纤维化作用［4］。pge2治疗纤维化的作用，也在鼠肝纤维化实验中得到了证实［5］。但其在肺纤维化中的作用尚有待于实验研究和观察。
1.3 抗蛋白酶 炎症细胞释放的蛋白酶除了直接损伤肺组织细胞外，还可产生活性蛋白片段，干扰细胞?细胞间、细胞?基质间或基质?基质间的相互作用，刺激间质细胞的增殖和活化。因此，人们在这方面做了不少研究。在动物实验中，蛋白酶抑制剂可有效地减轻博莱霉素诱发的肺纤维化［6］。但是，一些蛋白酶也有抑制细胞因子活化的有利的一方面，所以对该类制剂的副作用也应重视。
2 细胞因子
细胞因子在肺纤维化中的作用是目前研究的热点。大量的动物实验和临床研究表明，肺纤维化发病过程中，促进炎症及／或促进细胞分裂增殖的细胞因子大量产生，包括tnf（肿瘤坏死因子）、il－1、tgfβ（转化生长因子β）、pdgf（血小板衍生生长因子）、mcp－1（单核细胞趋化肽1）、il－8、il－6、igf－1（胰岛素样生长因子1）等，它们之间及其与炎症细胞、肺脏组织细胞之间可以相互作用、相互诱生，发生一系列复杂的反应，加重肺组织炎症或免疫损伤，刺激纤维母细胞分裂增殖，促进细胞外基质的产生和沉积。所以对抗这些细胞因子的作用，为肺纤维化的治疗开辟了一条新的途径。另一方面，少数细胞因子（如infγ）被认为是纤维化的负调节因子，故增加这些细胞因子的量亦可能对控制肺纤维化有一定作用。
2.1 细胞因子抗体 运用细胞因子抗体治疗肺纤维化已在动物实验上获得了成功，giri等［7］的研究证明，tnf抗体和tgfβ抗体均可有效地减轻博莱霉素诱发的肺纤维化。这种对某种特定致纤维化细胞因子的单克隆抗体对人体安全可靠，将是一种很有前途的治疗方法。国外tnfa的单克隆抗体已经上市，并已用于临床试验，这使阻断tnf生物学活性的治疗不久将成为现实。但是由于一些细胞因子结构及结合位点的多样性，使用单克隆抗体阻断它们的作用目前还有很多困难。
2.2 细胞因子受体拮抗剂和结合蛋白 动物实验证实，il－1受体拮抗剂（il－1ra）可明显减轻博莱霉素或二氧化硅诱发的肺纤维化［8］，使受体拮抗剂成为对抗细胞因子作用的又一途径。国外重组的il－1ra已用于一些炎症性疾病的临床治疗试验，但结果尚不令人满意。另外，最近发现肺纤维化时，内皮素的表达增加，内皮素受体拮抗剂可减轻博莱霉素诱发的肺纤维化［9］。体内存在的内源性stnfar（可溶性tnfa受体）可与细胞上的受体竞争结合tnfa，从而抑制它的生物学活性，动物实验已证实，重组的stnfr可以减轻博莱霉素或二氧化硅诱发的肺纤维化［10］。另外，体内一些内源性物质（如α2－巨球蛋白）可以与tgfβ结合，从而对tgfβ进行内源性负调节作用，这些物质潜在的临床意义需要更多的观察和研究。
2.3 抗纤维化的细胞因子 抗纤维化细胞因子ifnγ对肺纤维化的治疗作用已在实验中得到证实，ifnγ诱导剂polyic和bropirimine等可明显减轻博莱霉素诱发的鼠肺胶原的聚集［11］，直接应用ifnγ也显示出一定的抗纤维化作用［12］。另外，tgfβ似乎具有内源性下调炎症反应的能力，但是由于这种细胞因子广泛的生物学活性，使其应用受到限制。
2.4 基因治疗及其它 运用分子生物学技术，抑制细胞因子的基因表达，从而可达到防治纤维化的目的。在mrna水平用反义核酸探针抑制细胞因子的表达，这在体外实验中已获得成功。另一方面，阻断促进细胞因子产生的信息的传导也可阻断细胞因子的作用。动物实验已显示钙离子通道拮抗剂具有一定的抗纤维化作用。随着与细胞因子相关的信息传导机制认识的深入，一些新的药物将有可能用于肺纤维化的治疗。但是由于相似的细胞信息传导机制的存在，使这种治疗多为非特异性，所以这些试剂似乎不可能成为主要的治疗药物。
3 炎症和组织损
伤炎症和组织损伤是肺纤维化发生的基础，也是传统的肾上腺皮质激素和抗炎治疗的基础。新的抗炎方法即抑制细胞粘附、减少炎症细胞向肺组织的聚集，从而达到防治肺纤维化之目的。这种方法对肺纤维化的治疗作用已在动物实验中得到证实。抗cd－11抗体可明显减轻博莱霉素或二氧化硅诱发的小鼠肺泡炎症，抑制鼠肺胶原的沉积［13］。随着单克隆抗体在临床应用的增加，抗粘附分子抗体将为肺纤维化的治疗提供一种新手段。
4 免疫反应
免疫反应也是许多种肺纤维化疾病的重要发病机制，尤其是对于自身免疫性疾病和一些过敏性疾病引起的肺纤维化。早期应用肾上腺皮质激素和其它免疫抑制剂治疗在这类疾病中往往可获得较理想的效果。但是这些药物往往具有明显的毒副作用，所以选用高效低毒的免疫抑制剂将是未来治疗肺纤维化的一个重要策略。目前用环孢菌素a在动物和临床研究中都获得了较理想的治疗效果，其确切临床价值尚需要进一步观察。随着当今免疫学的迅速发展，通过一些制剂抑制某个t细胞亚群活性，使特定的抗原脱敏，或单克隆抗体的应用，必将使特异性的免疫抑制成为可能，这些制剂当然具有肾上腺糖皮质激素和一般免疫抑制剂无可比拟的优越性。
5 细胞外基质沉积
肺纤维化的最后结果表现为细胞外基质的大量合成和沉积，正常肺实质结构被结缔组织所取代。细胞外基质有多种成分，肺纤维化以胶原的聚积最为显著。因此，选择适当的方法控制胶原的合成和聚集，使肺组织进行正常的修复，将给中、晚期肺纤维化病人带来治疗的可能。但是这种方法存在一个很难解决的问题，即怎样特异性地阻止肺脏细胞外基质的过度沉积而不影响其它脏器胶原的合成。动物模型的研究资料表明，早期的肺泡炎症和细胞因子的大量产生与继发的胶原基因的过度表达存在着因果关系。因此，单单在胶原合成和沉积的环节上进行治疗，往往不能完全控制纤维化的发生、发展，还必须控制促进胶原合成和沉积的原因。
5.1 脯氨酸同系物 脯氨酸同系物通过与脯氨酸竞争作用可干扰胶原的合成。通过动物实验，已观察到一些脯氨酸同系物具有抗纤维化作用，但也有明显的毒副作用［4］，这种非特异性地抑制胶原合成的副作用，使它们的应用受到了限制。选择一些有组织特异性的胶原合成抑制剂，减小这种毒副作用，应是未来研究的方向。另外，通过化学加工和改变给药途径，也可以减小其副作用，提高疗效［14］。
5.2 前胶原末端蛋白肽 可通过负反馈调节控制胶原的合成，其人工合成的同系物也具有相似的功能［15］。但是，纤维化患者血浆中这些蛋白肽片段本身已有升高，并且从纤维化组织中分离的成纤维母细胞对这种肽的负反馈调节已不太敏感，因而，这种治疗的疗效尚需要进一步验证。同时需要说明的是，并不是所有的蛋白肽对胶原的合成都表现出相似的调节作用，其中一些抑制，另一些则可能起促进作用［15］。
5.3 翻译后调节 运用一些物质，如青霉胺、β－氨基丙腈等抑制胶原的交链，从而可阻止细胞外基质的沉积［4］。另外，松解素可能通过促进基质胶原酶的表达，使胶原降解增加，而抑制胶原的沉积［16］。还可通过干扰胶原的分泌过程来控制细胞外胶原的沉积。尽管动物实验证实这种方法有一定的抗纤维化作用，但这些试剂的明显的毒性作用使它们的临床应用受到限制。
6 其它
有些药物尚无法按上述方法分类。如具有活血化瘀作用的中药丹参、川芎嗪、通脉灵等，实验证实它们能明显减轻博莱霉素诱发的鼠肺纤维化。由于它们毒副作用小，长期服用安全可靠，所以是一种很有前途的治疗肺纤维化的方法。但是目前其治疗机制尚不清楚，临床资料尚不多，因此，还需要更多的研究。秋水仙素可以抑制纤维母细胞的增殖，使胶原合成减少，具有明显的抗炎和抗纤维化作用［17］。通过分子生物学技术，转染博莱霉素耐受基因shble，在动物实验中已证实对博莱霉素诱发的肺纤维化具有明显的保护作用［18］。另外，还有血管紧张素转换酶抑制剂、牛磺酸等在动物实验中亦表现出了一定的抗纤维化作用，其机制尚不清楚。肺移植可以作为肺纤维化终末阶段，即蜂窝肺阶段的唯一有效的治疗方法［19］，但是由于适当的供体的缺乏和免疫排斥的副作用，使它的开展受到限制。
research on pulmonary fibrosis with traditional chinese medicine
yu xin，yang ji-bing.
肺间质纤维化是多种原因引起慢性肺疾病的共同结局，其病理特点是肺部炎症导致肺泡持续性损伤及细胞外基质的反复破坏、修复、重建和过度沉积，表现为气短，动则尤甚，呼吸困难，进行性加重，干咳，疲乏等。近年来，此病发病率呈明显上升趋势，预后较差。
1 病因病机
1.1 中医对肺间质纤维化的认识 肺间质纤维化为西医病名，在中医古文献中无此病名，根据其临床表现，现多将其归属为“肺痿”、“肺痹”、“肺胀”等范畴。古籍中对其临床表现早有论述，如《中藏经》概述云：“痹者闭也，五脏六腑感于邪气，乱于真气，闭而不仁，故曰痹也。又痹病或痛痒，或麻、或急、或缓，而不能收持，或举而不能舒张……或六脏闭塞……种种诸证，皆出于痹也”。《素问·痹论篇》说“凡痹之客五脏者，肺痹者，烦满喘而呕”、 “皮痹之为病，应乎肺……气奔喘满”。《素问·痿论篇》：“肺者，脏之长也，为心之盖也，有所失亡，所求不得，则发肺鸣”。《金匮要略》云：“热在上焦者，因咳为肺痿”。明·王肯堂《证治准绳·诸气门》说：“久嗽咳血成肺痿”。沈金鳌《杂病源流犀烛·肺病源流》：“其症之发，必寒热往来，自汗，气急，烦闷多唾，或带红线脓血”。
1.2 中医对肺间质纤维化病因病机的认识 对于肺间质纤维化的辨证分型，中医界尚没有统一的标准，各家根据其临床经验加以分型。龚婕宁[1～3]认为气虚阴伤，肺络瘀阻，是肺间质纤维化形成的基本病理，邪胜正衰，慢性消耗，是肺间质纤维化的起病原因。周平安[4]认为，肺间质纤维化病机总以气虚血瘀，痰瘀阻络为特征，气虚血瘀是核心，气虚是关键。武维屏[5]认为，肺纤维化的病因不外虚、痰、瘀、毒，病理为痰瘀交阻，肺络不通，终致肺用无能。彭福丽[6]认为，本病病位在肺而与五脏有关，“虚、痰、瘀”是本病发生的病理关键，气阴不足、气血不充，络虚不荣为“虚”的一面，痰瘀阻络、络气不通为“实”的一面，总体分为早、中、晚三期。关天宇等[7]认为，本病总属本虚标实，以肺气虚损为本，以瘀血、痰、热为标，气虚血瘀，痰热互结，痹阻肺络是其主要发病机制，根据肺间质不同的病理分期：(1)肺泡炎期，肺虚为本，痰、饮、水、瘀互结为标，以标实为主的本虚标实证。(2)肺损伤期，随病情的发展，停积于肺的水饮痰瘀积而化热，煎熬津液，炼液成痰，痰瘀互阻，内舍肺络，以致病情进一步加重。(3)肺纤维化期，肺气耗伤，顽痰血瘀互结。赵克明等[8]认为，其病位在肺，与脾肾密切相关，病性以虚证为主，本虚而标实，本虚在肺脾肾，标实在痰热瘀浊。总之，笔者认为，肺纤维化是指感受外邪及久病体虚等多种原因引发气阴耗损、肺络瘀滞，最终导致肺功能丧失的疾病，其病理性质为本虚标实，气虚、阴伤、瘀阻始终贯穿病变过程。
2 临床治疗
2.1 辨证治疗 中医药治疗肺纤维化主要根据辨证治疗，由于导致肺纤维化的原因比较明确，所以中医治疗方法大体一致。主要治疗途径包括中药内服及辨证使用中成药、中药注射剂等。
武维屏[5]将治疗肺纤维化的经验总结为十法：化痰、活血、散结、通络、解毒、解表、益气、养血、滋阴、助阳。岳会杰[9]认为，可分为三期六型：三期即夹感发热期、慢性迁延期、重证多变期;六型为气虚风寒犯肺型、阴虚燥热伤肺型、气阴两虚痰喘型、气阴两虚瘀喘型、阳虚水犯型、阴阳两虚型。分别给予止嗽散合玉屏风散加减、清燥救肺汤或桑杏汤加减、三子养亲汤合二陈汤加减、保肺汤加减、真武汤合补肺汤加减、参蛤散合右归饮加减。赵克明等[8]将其分为5型，分别给予滋阴清热、润肺生津的麦门冬汤合清燥救肺汤加减;补益肺气、化痰养阴的生脉散加减;温肺益气，化饮止咳甘草干姜汤加减;补益肺肾、活血化瘀的平喘固本汤合桃红四物汤加减;补益肺肾、清热化痰的平喘固本汤合桑白皮汤加减。彭福丽等[6]根据病程之长短及病情的轻重分早、中、晚三期，早期多肺脾气虚痰瘀阻肺候，用麻黄连翘赤小豆汤合桂枝汤加减;中期分肺肾阴虚痰热瘀阻候和肺肾气阴两虚痰瘀阻络候，前者用百合固金合漏芦连翘散加减，后者用保肺饮加减，晚期常见脾肾阳虚证候为阳虚水犯候和阴阳两虚候，阳虚水犯候用真武汤合补肺汤加减，阴阳两虚候用参蛤散合右归饮加减;关天宇等[7]制订益气活血、清热化痰、通络开痹的治疗大法，辨证治疗常与选择现代药理中具有明确的逆转肺纤维化的药物及具有调节免疫功能的药物相结合，其中基本方药为：生黄芪、金银花、当归、丹参，根据不同病理期予以加减。
2.2 中医专方的运用 周平安[4]自拟芪银归草化纤汤治疗特发性肺间质纤维化效果颇佳，方药组成：生黄芪、金银花、当归、甘草、旋覆花、桔梗、瓜蒌皮、浙贝母、红景天、灵芝、穿山甲、石韦等，补气活血通络。王海彤等[10]用益气养阴化痰通络合剂，组方：党参、麦冬、五味子、当归、浙贝、苦参、皂刺、半夏等，使用4周，能够明显缓解主要临床症状;李剑颖[11]自拟培土生金化纤汤，药物组成：黄芪30 g，太子参15 g，苍白术各10 g，当归12 g，款冬花15 g，麦门冬20 g，五味子10 g，丹参30 g，三七(冲)3 g，苏子10 g，炙甘草5 g，焦三仙各30 g，熟地30 g，女贞子20 g，旱莲草20 g，梨糖膏20 g，百合10 g，临证加减。杨珂等[12]用扶正化瘀方抗肺纤维化，其作用良好，能延缓肺纤维化的过程，药物组成：丹参、绞股蓝、松黄、五味子、桃仁、冬虫夏草组成。章匀[13]用抗纤润肺汤加减治疗肺间质纤维化，取得了较满意疗效。其基本方：川芎、当归、炒白芍、桃仁、红花、党参、麦冬、五味子、生地黄。随证加减：乏力自汗舌淡加用黄芪、太子参;咳甚加百部、杏仁;苔腻湿盛加苍术、白术、茯苓等;气喘明显加葶苈子、射干、炙麻黄等;痰热甚加用生石膏、黄芩、瓜蒌、川贝母等。
2.3 中药注射剂及中成药的运用 近年来，随着中药提取工艺的发展，中药注射剂在临床上得到了广泛的运用，这方面的临床研究也取得了长足的进步。邓俊义[14]对62例肺间质纤维化患者给予痰热清注射液静脉滴注治疗10天，临床症状改善总有效率达90.3%。痰热清注射液由黄芩、熊胆粉、山羊角、金银花和连翘组成，具有清热解毒化痰，止咳平喘等作用。张向民等[15]在吸氧、抗感染、化痰止咳、平喘、卧床休息等综合治疗的基础上加用冠心宁注射液治疗3个月、6个月各检查一次，具有较好地提高机体免疫功能及抗肺纤维化的作用;王海峰等[16]对气阴两虚型以补肾益肺，肾气丸合玉屏风胶囊，痰瘀阻肺型以活血化瘀，血府逐瘀口服液，治疗3个月，有效率达73.3%。李瑞琴等[17，18]应用大黄蛰虫丸对肺纤维化模型形成阶段的防治，实验结果显示，大黄蛰虫丸能明显减轻肺纤维化模型形成阶段肺部胶原沉积，减轻肺纤维化的程度。龙涛等[19]采用芪参益气滴丸治疗肺纤维化，取得了较好的疗效。芪参益气滴丸是以现代科技提取黄芪、丹参、三七、降香中的有效成分精制而成的滴丸制剂，具有益气活血的功效。可延缓肺纤维化的进展速度，有效改善肺功能，缓解临床症状。
3 问题及展望
近年来，随着中医对肺纤维化病因病机认识的逐步深入，已经取得了一些成果，但目前尚没有一种病因病机学说能精确地阐明肺纤维化发展全过程。中医治疗本病的优点在于，其毒副作用小，作用缓慢而持久，不易产生耐药性，无明显的药物依赖性。专方、中成药和中药注射液的临床使用，使本病的治疗方法变得丰富。本病存在的问题有：(1)中医辨证分型还未统一，就目前病因病机的认识，还不能准确解释其发病全过程。(2)中药的注射剂还比较单一，局限于单味中药的研究，如丹参[20，21]、川芎嗪[22，23]、黄芪[24，25]等，可以向复方注射液方面发展。(3)动物模型还存在缺陷，不能精确演示肺纤维化及模拟治疗过程。(4)对中医治疗肺纤维化的疗效机制还不明确，有待深入研究。(5)缺乏创新型的建树，回顾性研究多，前瞻性研究少。相信在不久的将来，随着人们对肺纤维化发病机制及治疗机制研究的透彻，中医治疗肺纤维化将取得更好的疗效。
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关键词：肌成纤维细胞 肺纤维化 成纤维细胞
PF早期病理特点为弥漫性肺泡炎，后期大量FB病理性增殖转型及细胞外基质（extracellularmatrix，ECM） 进行性异常积聚，肺泡结构重塑。肌成纤维细胞最早由Gabbiani[1]等在组织损伤修复的研究中发现并命名，超微结构和生理功能介于平滑肌细胞和成纤维细胞之间。肺纤维化因致病因素众多，缺乏有效防治手段，针对其发病机制的研究一直是国内外研究的热点。本文主要就MF的特征及其在纤维化病理进程中的作用一综述， 进一步探讨可能发病机制，从而为PF的治疗提供新思路。
一 、肌成纤维细胞的特征
随着对肌成纤维细胞的研究深入，Sappino [2]等发现，肌成纤维细胞存在于多种正常或病理组织中，形态学特征相似，表达多种间质性标志物和胶原产物。
1.1形态学特征 FB具有嗜酸性或者嗜双色性，通常呈梭形或者星形，细胞核凝缩、常呈锯齿状，染色质散在分布、呈颗粒状，核仁一般较明显。
1.2超微结构特征 主要包括三个超微结构特征：（1）应力纤维是最主要的收缩结构，由β-/γ-肌动蛋白或α平滑肌肌动蛋白（α-smooth muscle actin，α-SMA）组成。（2）纤维连接复合体，由黏着斑蛋白、桩蛋白、张力蛋白等构成，为肌成纤维细胞特有结构，是肌成纤维细胞与细胞外基质联系和相互作用的结构基础。（3）细胞连接，如缝隙连接等，对组织收缩具有重要作用。
1.3免疫组织化学染色 α-SMA 免疫组织化学染色最早在2002年由Tomasek[3] 等提出，是鉴定肌成纤维细胞普遍认可的形态学方法。荧光显微镜或激光共聚焦扫描显微镜下进行观察，阳性信号于细胞质内呈细丝状排列。
二、 成纤维细胞分化为肌成纤维细胞
Vancheri[ 4]等的体外实验证实了TGF-β1、 IL4、 IL13和缓激肽等可诱导肺成纤维细胞向肌成纤维细胞的分化，最为关键的是TGF-β1，它是目前认为的致纤维化作用最强的细胞因子之一，通过与相应受体结合，刺激成纤维细胞增殖并诱导其向MF转化。Hashimoto[5]等通过体外实验发现，TGF-β1诱导人类肺成纤维细胞向肌成纤维细胞的转化呈明显的剂量依赖性。TGF-β1可能主要通过JNK 途径完成上述调节过程，即刺激人类肺成纤维细胞c-Jun氨基末端激酶（c-Jun-NH2-Terminal kinase，JNK）和细胞外信号调节蛋白激酶发生磷酸化。Kuang[6]等的小鼠实验通过荧光蛋白的标记成功检测到α-SMA的表达，从另一个方面也有力证实了肌成纤维细胞可以由体内肺成纤维细胞转化而来。
对损伤修复的研究表明，机械性张力、细胞外基质和细胞因子3个因素共同影响着肌成纤维细胞的分化。第一，损伤后结缔组织所承受的机械性张力或者炎症反应引起结缔组织微环境的改变，成纤维细胞沿损伤周边区局部聚集并转化为原始肌成纤维细胞。原始肌成纤维细胞的特征性结构为应力纤维，由成熟黏着斑和由β-/γ-肌动蛋白构成。第二，通过机械性张力、细胞外基质和细胞因子共同作用，α-SMA 黏集到应力纤维上，原始肌成纤维细胞最终转变为分化型肌成纤维细胞。Choe等[7] 的气道三维模型实验证实在没有炎症参与的状态下，低强度动态张力可导致的肌成纤维细胞分化增加。人体的肺是一个弹性器官， 为了维持生理性呼吸功能，胸廓扩张对肺组织有一个持续的牵拉作用，这种张力持续作用于肺内成纤维细胞。肺纤维化进程中，多种因素的共同影响，尤其是大量细胞因子的刺激作用，会使FB 不断地增殖和转型为MF。成纤维细胞向肌成纤维细胞的具体转化机制还有待进一步研究证实。
三、肌成纤维细胞在肺纤维化中的作用
3-1 肺泡上皮损伤 上皮损伤是PF纤维形成及间质细胞增殖的核心。PF 患者的许多区域肺泡上皮灶性脱落，破坏了肺泡上皮完整性。Waghray[8]等从PF病人肺脏中分离出成纤维细胞，并和小气道上皮细胞进行共培养研究，使用TGF-β1单独刺激成纤维细胞，使其表达α-SMA，而且会分泌H2O2，可以使在其上层的小气道上皮细胞发生死亡。这些结果表明肺肌成纤维细胞与肺泡上皮细胞的损伤密切相关。
3-2 细胞外基质的异常沉积 通过分析PF 患者的肺成纤维细胞， 肌成纤维细胞在PF 来源的肺成纤维细胞占多数。实验表明，用博来霉素处理大鼠肺脏1-2周后，可以观察到肌成纤维细胞表达的前胶原mRNA水平达到一个高峰。研究还发现，肌成纤维细胞会表达金属蛋白酶组织抑制剂（tissue ihhibitor of metalloproteinase，TIMP）等。高表达的TIMP一方面能够抑制胶原纤维的降解，造成一种胶原不能被降解的微环境；另一方面能够降解基底膜， 有利于间质的成纤维细胞从基底膜缺损处向肺泡腔的迁移，这些都造成了细胞外基质的异常沉积。
3-3 加重炎症反应 肌成纤维细胞可分泌TGF-β1、单核细胞趋化因子（MCP-1）等多种细胞因子，这些细胞因子也都是炎性介质。在肺纤维化进程中，肌成纤维细胞分泌的这些细胞因子通过促进炎性细胞聚集， 强化炎症程度，形成一个正反馈的炎症反应机制。致纤维化因子TGF-β1等的高水平表达促使这些炎症反应持续存在、肺泡上皮细胞损坏增加， 贯穿于纤维化病程的整个进程之中。
3-4 降低肺的顺应性 收缩特性是肺肌成纤维细胞另一个重要特征。MF除表达成纤维细胞标志物-成纤维细胞特异蛋白之外， 还特异性表达α-SMA。研究发现稳定转染cDNA 的3T3成纤维细胞比没有转染的或者转染心肌或胞浆肌动蛋白的成纤维细胞收缩性更强， 进一步表明肌成纤维细胞收缩性的这种特性与其α-SMA的表达有关。肌成纤维细胞通过改变纤维化肺组织收缩特性，使肺顺应性下降， 临床表现为限制性呼吸困难。
四、 结语
肺纤维化是由多种原因引起弥漫性肺部炎性疾病的共同结局，临床病理特征为肺泡上皮损伤、ECM 过度沉积及肌成纤维细胞聚集。PF时， 肌成纤维细胞持续增殖，产生大量胶原纤维，造成细胞外基质的异常沉积；分泌多种炎性介质加重肺泡上皮损伤；收缩特性使肺顺应性下降。随着MF数目的增加，肺部逐渐形成成纤维灶，并且逐渐取代正常的肺组织结构，进而触发PF。到目前为止对肺纤维化的研究显示肌成纤维细胞对纤维化进程影响的程度还有待进一步评估。随着对肌成纤维细胞研究的不断深入，对肺纤维化发病机制的认识和治疗靶点的寻找也有了一些积极的进展。希望目前关于肌成纤维细胞在肺纤维化进程中的研究，可以发现相应治疗靶点，从而逆转或减缓纤维化过程、重建正常的损伤修复机能。
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关键词:特发性肺纤维化;肺痿;中医药疗法;综述
特发性肺纤维化(IPF)是一种原因尚不清楚、以弥漫性肺泡炎和肺泡结构紊乱为主，最终导致肺间质纤维化为特征的疾病。临床表现为进行性加重的劳力性呼吸困难，咳嗽，咳痰，消瘦，乏力，食欲不振，关节酸痛等［1］。IPF是现代医学的病名，在中医学病名中没有与IPF完全相对应的，众医家根据IPF的症候表现及病情发展演变将其归于中医学的“咳嗽”“喘证”“肺胀”“肺痹”“肺痿”等疾病范畴［2］。关于IPF的中医确切对应病名，现代研究仍莫衷一是。笔者通过临床观察以及对比相关文献，宗黄云鉴、龚婕宁之说:对于肺纤维化的中医认识，其病变早期可归属于“肺痹”，中期为痹中有痿、痿中有痹，晚期应属于“肺痿”［3］。IPF是一种难治性疾病，目前西医缺乏特效治疗手段，中医中药在减轻症状、改善生活及预后等方面取得了良好疗效。现将目前运用中医中药治疗IPF的情况概述如下。
1病因病机
IPF的病因病机相对比较复杂，治法各异，因此很难用单一论来阐释清楚。在现代研究中，众多学者和临床医家对此也是众说纷纭。多数医家从肺脾肾等脏腑论述IPF的病因病机。卢绪香等［4］认为IPF可能是因禀赋不足，或年老体弱，以致肺肾亏虚，加之营卫不固及外邪侵袭等因素导致肺气宣肃失常，气机不畅，气血凝滞，形成痰瘀毒，痹阻肺络，发为肺痹。其发生发展与肺毒有关。后者主要是指痰毒和瘀毒。故在治疗方面强调益气扶正、祛痰化瘀、解毒通络。吕凌等［5］人认为，脾气亏虚，健运失常，不能布散水谷精微，致使肺燥津枯，发为肺痿，因此在治疗方面强调从脾论治IPF，主要包括培土生金和益气养阴两个原则。刘旻等［6］在研究IPF过程中，发现其主要病因是邪伏肺络，致使枢机不利，瘀血内生，气血不和;认为治疗IPF应以“疏解”为原则，注意“枢转气机、养血活血、疏通肺络”，随证加减。李友林教授认为以肺脾两脏为核心的脏腑功能的失调是IPF主要病因，故在治疗IPF时，应以肺脾两脏为治疗核心，以“温润辛金、培补脾肾、平调阴阳”为治法，临症加减多用温阳、益气、滋阴之品［7］。刘建秋教授认为IPF为本虚标实之病，本在肺肾两虚，标为痰瘀互结，基于此，总结出了“益气养阴、补肺健脾益肾、化痰祛瘀通络”的治疗原则。临证时以此辨证施治，疗效甚佳［8］。张秀等［9］受“百病生于气”启发，认为IPF发病是气的病变;治法上确立了补肺脾气之不足、调整气机之升降、祛其病变之壅滞等原则。当然，亦有不少医家从血络方面论述。赵仲雪等［10］认为络虚不荣贯穿IPF发病始终，故在临症中注重通补肺络法。王培等［11］发现肾虚血瘀与IPF关系密切，故在中医中药治疗上注重应用益气养阴、补肺益肾、活血祛瘀、止咳化痰诸法。笔者认为IPF的发生发展是多种因素综合作用所致，绝非单一理论可以解释，所以，对于IPF的病因病机的认识应该兼收并蓄，取法百家，博采众长，这样才能在临床中更好的辨证论治，治病救人。
2治疗
2.1动物实验研究
高伟华等［12］用博莱霉素造大鼠肺纤维化模型，分预防组、治疗组及防治组三组，分别给予补肾益肺消癥方进行干预治疗，以吡非尼酮作为阳性对照药物;补肾益肺消癥方组成:当归、熟地黄、陈皮、法半夏、浙贝母、水蛭、炙甘草(4∶5∶3∶3∶4∶2∶2)，为中药全成分免煎颗粒。研究发现补肾益肺消癥方可以延缓和抑制特发性肺纤维化病理改变进程。王新华等［13］同样以博莱霉素造备肺纤维化大鼠模型，设立空白组、模型组、泼尼松治疗组(泼尼松组)、参麦抗纤饮治疗组(参麦组)4组，参麦抗纤饮由生晒参、麦冬各15g，丹参、虎杖各30g，生甘草、炙甘草各12g组成加工制作。研究显示参麦抗纤饮抗肺纤维化的作用可能与抗氧化损伤有关。金粟等［14］将博莱霉素造的肺纤维化模型大鼠随机分成空白对照组、模型组、泼尼松组、化纤方组、给药后观察。结果显示:化纤方可以很好地控制肺纤维化模型大鼠肺系数的增长，并且可以降低血清中IL-1β和MCP-1的含量，有效地抑制了模型大鼠的肺纤维化程度。
2.2临床研究
毕朝晖等［15］通过设立对照组与观察组，将64例特发性肺纤维化患者随机分配，对照组给泼尼松治疗，观察组同样予泼尼松治疗，同时加补肺益气活血中药(生黄芪30g，薤白10g，浙贝母15g，百合10g，川芎10g，白果10g，紫苏子10g，炒枳壳10g，当归10g，红花10g，党参20g;每日1剂，早晚分服)治疗3个月，最后依据对照组和观察组患者的疗效、动脉血气指标进行客观评价。研究结果显示在特发性肺纤维化的治疗中补肺益气活血中药应用价值较高，不仅可以改善患者动脉血气指标，而且可以提高临床治疗效果，安全性好，不良作用相对较小。任延毅等［16］采用“参龙煎剂”(黄芪25g，熟地黄15g，当归15g，地龙10g，川芎15g，北沙参20g，甘草15，每天分早中晚3次口服，疗程为2～4个月)补肺益气、活血通络的作用治疗特发性肺纤维化，治疗疗效相对不错。臧建华［17］设立对照组和治疗组，收集临床61例痰热壅肺证(中医辨证)的特发性肺纤维化患者，将其中15例患者放入对照组，仅服用美卓乐治疗;其余患者放入治疗组中，在服用美卓乐基础上予加减柴胡渗湿汤配合治疗，疗程为8周，结果显示柴胡渗湿汤可显著减轻特发性肺纤维化患者的咳嗽、喘憋等症状。汪飞等［18］随机把50例特发性肺纤维化患者分为对照组和治疗组，对照组予每天口服泼尼松片治疗，疗程为6周，前4周口服泼尼松剂量为0.5mg/kg，后2周改为0.25mg/kg;治疗组在对照组基础上，增加丹红注射液30ml加入5%葡萄糖水250ml静点，每天1次。然后仔细观察治疗前后患者情况对比，如呼吸情况、肺部啰音、血氧分压、一氧化碳弥散量等。研究结果显示丹红注射液可以显著改善IPF患者血氧分压及一氧化碳弥散量，改善肺功能。王步青等［19］通过设立对照组和治疗组，然后将120例患者随机平分。对照组予口服氨溴索片30mg治疗，每天早中晚次;部分患者仍服用泼尼松片，维持原服法。治疗组在同样口服氨溴索片30mg治疗，每天3次基础上，同时给通纤汤(党参12g，白术10g，姜黄10g，茯苓10g，白芍10g，生姜6g，威灵仙12g，水蛭5g，附子12g，甘草5g。每天1剂，早晚分服)，疗程为3个月。结果显示氨溴索配合通纤方治疗特发性肺纤维化具有明显效果。曹振东等［20］同样将61例特发性肺间质纤维化气阴两虚证患者随机分为对照组和治疗组，对照组30例患者，仅给予激素治疗;治疗组31例患者，在对照组基础上加参麦注射液，疗程为2周。结果表明参麦注射液对于治疗特发性肺间质纤维化气阴两虚证有不错的疗效。付小芳等［21］通过中医四诊合参辨证特发性肺纤维化为气虚血瘀、痰瘀阻络证，收集30例患者，基础治疗不变的同时服用自拟方肺痹汤加减治疗(生黄芪20g，当归10g，穿山龙15g，浙贝母10g，石韦15g，金银花20g，瓜蒌皮15g，甘草6g)，疗程为3个月，结果显示:加服肺痹汤不仅能显著改善特发性肺纤维化患者临床症状，而且可以改善IPF患者生活质量。于龙［22］收集60例特发性肺纤维化患者并随机分为治疗组与对照组各30例，对照组给予常规西医治疗不变;治疗组在常规西医治疗基础上加服加味麦门冬汤(麦冬35g，黄芪30g，人参15g，山萸肉15g，粳米20g，大枣3枚，蛤蚧15g，清半夏5g，川芎15g，五味子15g，地龙10g，炙甘草15g)协同治疗，疗程为1个月。密切观察治疗前后两组患者的症状表现及肺功能变化情况。结果显示:在改善IPF患者症状以及提高肺功能方面加味麦门冬汤有不错的效果。
2.3名医经验
董瑞［23］在临床诊疗过程中发现特发性肺纤维化多为气阴两虚痰瘀阻肺证，故以养阴益肺生津，活血化瘀通络为大法，自制养阴益肺通络方治疗特发性肺纤维化，养阴益肺通络方组成:黄芪、白术、西洋参、麦冬、橘红、蛤蚧、丹参、桃仁、防风、川贝母、赤芍、玄参、女贞子、甘草;临床上取得不错疗效。杨毅教授［24］在长期的临床实践中发现，“肺虚津伤”为IPF基本病因;“气虚痰结络瘀”为基本病机，而其根本在于“肺肾气虚”;故在治疗过程中采用益气活血、祛痰通络之法;善用黄芪、熟地黄、白术、桃仁、当归、桔梗、葶苈子、地龙、房蜂、虎杖等药。李洪成教授［25］把前人经验与自身临床实际相结合，认为治疗IPF应针对肺肾阴虚、痰瘀热阻的病因病机采用养阴润肺、活血化瘀、清热化痰之法;在治疗方药上，多用养阴润燥之品，如麦冬、百合、玉竹、黄精、石斛等;养阴之品加入活血化瘀之剂，如红花、三七等，收“养阴而不滞，活血而不燥”之效;还可以加入前胡、白前等降气化痰。
3评价指标
3.1咳嗽
观察患者咳嗽性质、程度深浅、时间长短、频率快慢［26］。
3.2咳痰
观察患者咳痰颜色、质地、浓稠、多少、气味［26］。
3.3呼吸状态
观察患者呼吸的频率、深度、节律等，借此了解患者呼吸状态，如喘息、气急、短气、喘促等;可简单了解患者呼吸困难程度，对辨证论治IPF以及了解其的虚实具有重要的临床意义［26］。
3.4舌脉
舌诊主要诊察舌质和舌苔的形态、色泽、润燥等，以此判断疾病的性质、病势的浅深、气血的盛衰、津液的盈亏及脏腑的虚实等。
3.5慢性虚损性证候
中医认为肺痿是肺叶痿弱不用，多由慢性虚损性肺系疾病转化而来，观察其伴随症状对肺痿中医证候本质同样有深远意义［27］。
4讨论
目前来看，西医对于IPF确实没有特效治疗手段，而中医在改善症状、提高生活质量、降低死亡率方面存在一定疗效。尽管中医对IPF的认识在不断发展，但是仍有许多不足，就病名来说，目前仍没有形成统一的病名;就病因病机来说，临床医家各抒己见，没有达成统一认识;就治疗来说特效的中医中药还没有被挖掘出来。我们要紧跟时代步伐，既要大力继承、挖掘先贤们宝贵的经验，又要厚积薄发勇于创新，在IPF治疗道路上走出一条属于自己的路。
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[关键词]姜黄素；肺纤维化；细胞凋亡；Bcl-xl
[中图分类号]R563 [文献标识码]A [文章编号]1672-4208(2009)19-0001-03
肺纤维化发病机制复杂，缺乏有效的治疗方法，因此肺纤维化的临床和基础成为研究热点。抗凋亡蛋白Bcl―x1能够保护肺组织免受各种刺激，对肺纤维化有潜在治疗的可能。肺纤维化早期应用姜黄素，可降低血清Ⅲ、Ⅳ胶原、层粘连蛋白及透明质酸含量，从而减轻肺组织纤维化程度，但姜黄素是否通过调节Bcl-xl的表达发挥抗肺纤维化的作用尚未见报道，笔者利用博来霉素诱导的肺纤维化大鼠模型，使用姜黄素对大鼠模型肺纤维化的进展过程进行干预，观察其肺组织Bcl-x基因的表达，探讨姜黄索治疗肺纤维化的分子生物学机制。
1 材料与方法
1.1 实验动物及分组 健康SD大鼠(二级)96只，雄性，4―6周龄，体重180｀220 g，由南华大学实验动物部提供。
1.2 主要试剂 姜黄素由成都思科华生物技术有限公司提供，博来霉素由日本化药株式会社提供，兔抗鼠Bcl―xl多克隆抗体及SABC免疫组化试剂盒购于武汉博士德公司，MMLV第一链CDNA合成试剂盒、PCR扩增试剂盒购自上海生物工程技术有限公司。
1.3 动物模型的建立 模型组、泼尼松龙组、姜黄素组，均一次性气管内给予博莱霉素(5 mg／kg)制作肺纤维化动物模型。对照组同样方法一次性气管内注入等体积的生理盐水。自造模后第1天起，姜黄素组每天以100 mg／kg姜黄素羧甲基纤维素钠溶液灌胃，正常对照组和模型组每天以1％羧甲基纤维素钠10 ml／kg灌胃1次，泼尼松龙组以5mg／kg每日灌胃1次。大鼠在造模7、14、28 d后分3次取材，每次各组随机处死8只，取材分别进行HE染色，SABC法进行免疫组化和RT-PCR法检测RNA。
1.4 免疫组化检测肺组织Bcl-xl免疫组化SABC法检测，方法步骤严格按照试剂盒说明书进行(Bcl―x1多克隆抗体用1：150稀释)，对照组设计以PBS代替一抗为阴性对照。阳性结果为细胞浆内有棕黄色颗粒且着色明显高于背景者，免疫组化在400倍视野下，每张玻片随即取10个视野，用PIPS-2020高清晰度彩色病理图文分析系统分别测定阳性颗粒的平均吸光度值(A值)，进行分析处理。
RT―PCR检测：目的基因Bcl―xl上游引物序列：5-GGCATCTTCTCCTYCCAGC-3，下游引物序列：5-CCCAGCCTCCGTFATCC-3，扩增片段为439 bp；内参照B―actin上游引物序列：5-TCATCACTATCGGCAATGAGCG-GT-3，下游引物序列：5-ACTCCTGCTTGC TGATCCA-CATCT-3，扩增片段为345 bp。PCR引物由上海生物工程技术有限公司合成。提取肺组织总RNA，cDNA的合成严格按照试剂盒说明书进行，PCR扩增的条件与参数：94℃3min，94℃ 30 s，54℃ 30 s，72℃1 min，共30个循环，循环完毕后72℃延伸10 min。反应结束后进行琼脂糖凝胶电泳。确认PER反应产物。紫外灯下观察结果、拍照和Total Lab凝胶成像系统软件进行条带分析，测定电泳条带密度，计算BCL-xlmRNA的相对量(A值)：BCL-xlmRNA相对量=BCL-xl产物电泳条带密度／β―actin产物电泳条带密度x100。
1.5 统计学分析 计量资料数据均用均数±标准差表示，用SPSS13.0统计软件处理，组间比较采用单因素方差分析(One―Way ANOAY)，两两比较方差齐者采用SNK―Q法。所有数据用SPSS13.0软件进行统计学处理。
2 结果
2.1 肺组织病理变化 空白组大鼠肺泡结构正常，模型对照组第7天为明显的急性炎症期，14天肺泡炎较前有所减轻，有胶原沉积及斑片状的纤维化改变，28天肺泡炎较前略有减轻，大量肺泡结构萎陷、破坏，大量胶原沉积在新生的毛细血管周围。姜黄素组及泼尼松龙组肺泡炎、肺纤维化的程度都轻于模型对照组。
2.2 大鼠肺组织Bcl-x1免疫组化及mRNA结果肺组织Bcl―xJ蛋白表达阳性反应主要表达于支气管上皮细胞、肺泡上皮细胞，同时段各组Bcl一2蛋白表达不同，正常肺组织有基础表达，模型对照组表达明显减弱，两个治疗组表达高于模型对照组，高于空白对照组，有统计学意义(P0.05)，在第28天肺纤维化形成期姜黄素组和泼尼松龙组比较有统计学意义(P
3 讨论
目前对肺纤维化发病机制的主要研究方向：一是细胞因子网络，二是细胞凋亡。调控细胞凋亡的相关基因包括促凋亡基因和抑制凋亡基因。Bcl―xl为重要的抗凋亡基因之一，其分布在线粒体外膜的浆膜面、核膜和内质网表面，对于稳定线粒体膜有着重要的作用，同时有阻止线粒体释放caspases、凋亡诱导因子和细胞色素c等作用；有研究通过逆转录病毒转染编码超表达Bcl―xl的细胞进行稳定的克隆，对照组选择正常表达Bcl―xl的细胞。正常组与超表达组对比显示较低水平的Bcl―xl含量，两组都放人0、10、100 mU／mJ的博来霉素中观察24、48 h，正常组在48 h观察显示肺炎性改变明显上升并且呈浓度依赖性。与此相反，转染组明显的抵抗了博来霉素诱导的肺炎性改变。Bcl-xl能够抵抗博来霉素诱导的大鼠肺纤维化。Bcl-xl是通过抑制线粒体的通透性转变孔的开放，从而抑制Cyt c的释放而发挥的抗凋亡。而且Bcl―x1还通过维持细胞外基质的完整、调节端粒酶的活性来减少细胞凋亡。Bcl―xl与Bax、钙调蛋白磷酸酶、p53结合蛋白等结合，可阻止p53介导的细胞凋亡以及调节casPase一3途径，发挥其抗纤维化的作用。目前对肺纤维化的治疗仅限于非特异性抗感染。人们正热衷于寻找新的抗纤维化药物在肺纤维化早期进行干预。在以往研究中姜黄素有对多种器官的抗纤维化的作用。在四氯化碳诱导的肝损害大鼠中，姜黄索可减少肝脏胶原沉积、平滑肌肌动蛋白阳性染色面积以及I型胶原mRNA的表达，在体外，姜黄素可减少星形细胞的合成，下调I型胶原mRNA的表达。
【关键词】 肺纤维化；泼尼松；丹红注射液；替米沙坦；疗效
特发性肺纤维化目前的发病原因仍不明确， 其发病率及致死率逐年上升， 临床常以抗炎及免疫等药物治疗为主， 虽然取得一定效果， 但副作用较大。本研究在临床联合用药治疗特发性肺纤维化， 取得了满意疗效， 并且无不良反应， 现分析报告如下。
1 资料与方法
1. 1 一般资料 选取2011年11月～2013年10月在本院住院治疗确诊的肺纤维化患者114例， 按就诊顺序随机分为两组， 其中对照组57例， 男41例， 女16例， 年龄46～75岁， 平均年龄（62.82±4.83）岁， 病程5个月～3年， 平均病程（1.21±0.51）年；观察组57例， 男42例， 女15例， 年龄47～77岁， 平均年龄（61.98±5.26）岁， 病程4.5个月～2.5年， 平均病程（1.18±0.47）年。两组患者在性别、年龄、病程等一般资料比较， 差异无统计学意义（ P>0.05）， 具有可比性。
1. 2 纳入和排除标准 诊断标准参照中华医学会呼吸病分会制定的《特发性肺间质纤维化的诊断及治疗指南（草案）》作为标准[1]：出现无明显原因及诱因的进行性的呼吸困难， 时间>3个月；听诊双肺可以闻及明显的Velcro音；肺功能检查：有限制性的肺通气障碍， 或者有弥散；肺部CT可见肺部呈弥漫性的网状、斑点状高密度影、磨玻璃影及蜂窝状肺组织；动脉血气显示低氧血症或者运动后低氧血症。排除有明确职业病史、药物史等原因引起的肺间质性疾病；合并有糖尿病的患者；精神异常患者；有严重心肝肾功能损害者。
1. 3 治疗方法 两组均根据具体情况给予吸氧、抗感染、解痉、祛痰止咳等治疗。对照组在以上治疗基础上给予泼尼松治疗， 泼尼松服用方法开始剂量按照0.5 mg/（kg・d）， 连续口服4周， 口服4周后剂量减至0.25 mg/（kg・d）， 在连续口服6周左右， 剂量调整为0.125 mg/（kg・d）， 口服[2]；观察组治疗方案：在对照组治疗基础上加用替米沙坦40 mg/d， 口服；丹红注射液， 剂量按30 ml加入0.9%的生理盐水250 ml中， 1次/d， 静脉滴注， 治疗后观察两组患者的肺功能变化。
1. 4 统计学方法 统计用SPSS18.0统计软件进行分析， 计量资料以均数± 标准差（ x-±s）表示， 采用t检验；计数资料采用χ2检验。以P
2 结果
两组的VC%、PaO2、DLCO治疗后与治疗前组内比较， 均显著下降， 差异有统计学意义（P
3 讨论
特发性肺纤维化是一种弥漫性的肺泡炎症和肺泡结构异常紊乱而导致的以肺间质纤维化为临床特征的疾病。肺组织的纤维化是本病的主要临床病理特征， 主要由于肺间质的炎性渗出和浸润所引起， 肺组织炎性渗出受到损伤后， 肺泡组织内的多种细胞可释放生成因子， 这种生成因子可使细胞外基质成分在肺内大量的沉积， 导致肺纤维化的形成。研究显示， 转化生长因子-β1（TGF-β1）是目前所知的最强的细胞外基质沉积促进因子， 可与肺组织细胞和炎症细胞通过相互渗透而产生反应， 从而使肺组织炎症和免疫损伤加重， 促使肺组织成纤维细胞快速增加， 刺激肺组织多种细胞外基质成分合成和沉积， 导致肺纤维化的出现[3]。另外患者肺循环的RAS也参与了肺纤维化的形成， 肺组织内的RAS活化可以诱导肺泡上皮细胞核血管的内皮细胞的凋亡， 增加成纤维细胞活性， 使细胞外基质沉积增加， 促进肺纤维化的发生[4]。肺间质纤维化发生后、透明膜形成， 导致肺内1型肺泡的上皮细胞被2型细胞增生代替， 使肺泡腔闭塞或者变小， 随之呼吸膜变厚， 出现肺弥散能力下降[5]， 从而引起一系列的临床症状。特发性肺纤维化目前治疗的目的主要是减轻细胞炎症、减轻肺组织细胞的进一步损伤， 改善患者肺功能状态， 改善临床症状， 阻止病情进一步发展。
泼尼松是一种临床常用的糖皮质激素， 具有抗炎、抗免疫作用， 是治疗肺纤维化的常用药物， 临床疗效显著， 但长期应用会出现糖代谢异常、骨代谢异常等不良反应。替米沙坦是一种血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）受体（ATI型）拮抗剂， 特异性较高， 与体内AT1受体相结合， 可降解缓激肽， 减少糖皮质激素治疗的不良反应[6]。研究显示， AngⅡ可使TGF-β1的生成增加， 促进肺纤维化的形成和发展[7]， 而替米沙坦作为AT1拮抗剂， 可抑制TGF-β1的产生， 对肺纤维化的发生起到一定的抑制作用。丹红注射液由丹参和红花提取而成， 可改善微循环， 使因纤维化而缺血缺氧的肺组织血流量增加， 改善缺氧状态， 保护肺功能[8]；可减少肺组织中Ⅰ、Ⅲ和Ⅳ型胶原纤维的含量， 并促使已形成的胶原纤维得到降解[9]。丹红注射液中丹参的有效成分丹酚酸B能够抑制TGF-β1受体蛋白的表达， 还能够抑制细胞外信号调节激酶磷酸化和纤维蛋白酶原激活物抑制因子蛋白的表达；可释放活性氧阻止脂质过氧化反应， 起到抗纤维化的作用[10]。因此作者本次的研究显示， 联合用药的观察组治疗特发性肺纤维化， 显著改善了患者的症状及肺功能（VC%、PaO2、DLCO）， 临床治疗疗效显著优于对照组， 并且还减小了激素的副作用， 不失为一种良好的治疗方案。
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[关键词] 疏血通；肺纤维化；临床疗效
[中图分类号] R259 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2015）10-0123-03
肺纤维化（pulmonary fibrosis，PF）是以肺成纤维细胞增殖及ECM聚集为特征的病变，常以呼吸功能永久丧失为最终结局，5年生存率
1 资料与方法
1.1 一般资料
选择2013年1月～2014年8月在我院治疗的肺纤维化患者60例为研究对象。所有患者均符合肺纤维化的诊断标准，年龄18～75岁，患者对治疗知情同意。排除急性间质性肺炎或晚期危重患者，妊娠或哺乳期患者、对药物过敏患者、合并有严重其他系统疾病患者、精神病患者。剔除因资料不完整无法进行疗效判断的患者或发生不良严重反应而中止的患者以及未完成整个疗程、自行退出的患者。随机分为研究组和对照组各30例。研究组男21例，女9例，年龄41～66岁，平均（54.8±7.3）岁，病情：轻度7例，中度23例；对照组男20例，女10例，年龄38～65岁，平均（53.9±8.1）岁，病情：轻度8例，中度22例。两组患者的性别比、平均年龄等资料比较差异无统计学意义（P>0.05）。
1.2 治疗方法
对照组给予常规西医治疗，研究组在对照组治疗基础上给予疏血通（牡丹江友搏药业股份有限公司，国药准字Z20010100）治疗，6 mL，溶于生理盐水250 mL中缓慢滴注。4周为1个疗程。评价3个疗程后患者临床疗效。
1.3评价方法
比较治疗前后两组患者的动脉血气分析指标，保留PaO2及PaCO2，肺功能相关指标，包括FEV1、FVC、FEV1/FVC、DLCO。临床疗效评价：根据参考文献[2]对患者的临床疗效进行评分。显效：治疗前综合积分-治疗后综合积分≥20分；进步：治疗前后积分差≥10分且
1.4 统计学方法
采用SPSS 12.0统计学软件对数据进行分析，计数资料采用χ2检验，计量资料以均数±标准差（x±s）表示，采用t检验，P
2 结果
2.1两组疗效比较
研究组显效率高于对照组（P
表1 两组临床疗效比较[n（%）]
2.2两组治疗前后肺功能比较
研究组治疗后FEV1较治疗前显著提高，且显著高于对照组（P均0.05）。对照组各指标治疗后有所改善，但治疗前后比较差异无统计学意义（P>0.05）。见表2。
表2 两组治疗前后肺功能比较（x±s，%）
注：与对照组治疗后比较，#t=2.460，P0.05
2.3两组治疗前后血气分析结果
研究组治疗后PaO2水平较治疗前显著升高，且高于对照组（P0.05）。见表3。
3讨论
肺纤维化（pulmonary fibrosis，PF）是以肺成纤维细胞增殖及ECM聚集为特征的病变，常以呼吸功能永久丧失为最终结局，5年生存率小于50%[1]，因其确切发病机制尚不明确，迄今缺乏有效防治手段。因此探索肺组织在各种有害因素作用下发生纤维化的分子机制势在必行。
肺纤维化在中医属于“肺痹”、“肺瘘”范畴。《金匮要略》中记载肺瘘是因肺气虚弱、无力布津而导致咳吐浊痰涎沫为主症的疾病。《内经》记载“……肺痹者烦满喘而呕，淫气喘息，痹聚在肺……入脏者死”。《内经》认为肺痹是脏腑痹之一，并且为痹症之重症，病机为积气在胸，病性为虚，与少阴肾脏虚损有关。而当代医家大多认为本病为本虚标实之证，本虚责之肺脾肾三脏亏虚，标实可因痰、瘀等一邪或者数邪为患。目前关于肺纤维化的病机主要有以下几种：肺络瘀阻、上盛下虚、本虚标实[3-5]。肺络瘀阻学说认为虚、痰、瘀是关键。肺、脾、肾阴虚、气虚或者气阴两虚，痰浊、痰阻为标实。上盛下虚学说认为疾病的早期以上实为主，表现为痰浊壅肺，或者外邪袭肺导致痹塞不通，反复迁延发展为下虚，导致肺肾亏损，瘘弱不用。
疏血通注射液是由水蛭、地龙两味中药经现代工艺提取有效成分精制而成[6]。中医认为，水蛭味咸苦，性平，有破血、逐瘀、通经之功；地龙味咸而性寒，有清热定惊、通络利尿之功，水蛭配地龙，共奏通络化瘀之功。现代医学研究表明其主要有效成分是糖蛋白、小分子活性肽、多种氨基酸和微量元素。具有抗凝、抗血栓、纤溶、扩张动脉、改善循环、细胞保护等作用，临床广泛用于脑血管、心血管、肾脏、血液等系统疾病的治疗[7，8]，疗效显著、安全性高、不良反应少而轻微。有研究显示水蛭可能通过减少凝血酶在肺内的表达，抑制PAI-1生成及活性，使重组尿激酶型纤溶酶原激活物活性升高，减少纤维蛋白沉积，对肺纤维化大鼠肺组织具有保护作用[9]。李晓娟等[10]采用气管内注入博来霉素复制大鼠PF模型，发现水蛭可能通过减少TGF-β1蛋白表达，降低PAI-1活性，从而抑制ECM的积聚来减轻大鼠的PF。临床报道，疏血通对PF有一定疗效[11，12]，但机制不清。
激素是治疗肺纤维化的常规药物，但是只有部分患者有反应，而且反应多为暂时性的，临床对肺纤维化的治疗仍然是一个难题。本次研究中，对照组患者给予常规治疗，研究组患者在常规治疗的基础上给予疏血通治疗。两组患者无无效病例，但是研究组患者显效的比例显著高于对照组，说明加疏血通治疗后，患者的临床疗效有显著的改善。对患者的肺功能以及血气分析进行比较，治疗后，研究组患者FEV1水平以及PaO2显著升高，高于治疗前以及对照组治疗后，说明加用疏血通治疗后，对患者肺功能的改善要优于传统治疗方法。
综上所述，轻度、中度肺纤维化患者在常规治疗的基础上给予疏血通治疗能够显著改善患者的临床疗效以及肺功能。但其具体机制还不十分清楚，希望在今后的研究中进一步明确。
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