小分子水溶盐药物制备缓释制剂的释放度研究

【摘要】目的 探讨和分析小分子水溶盐药物的缓释制剂的释放度。方法 将枸橼酸钾作为小分子水溶盐药物缓释制剂的模型药物，以硬脂酸为骨架材料，用熔融法将枸橼酸钾制备成缓释片，并对制备的缓释片进行体外释放度实验，使用硫酸铜络合法和紫外分光光度法测定构椽酸钾的浓度。结果 枸橼酸钾与硬脂酸不同比例、熔融温度、颗粒大小都可对释放度产生影响，比例为1：1.25、熔融温度在75℃、颗粒大小在16～24目时的释放度最符合要求。结论 熔融法是制备缓释制剂的常用方法，药物与骨架材料的比例、熔融温度及制备颗粒的大小都可影响药物的释放度，故在小分子水溶盐药物缓释制剂的制备时，应注意选择骨架材料、熔融温度及颗粒的大小。

【关键词】小分子水溶盐药物；枸橼酸钾；缓释制剂；释放度

【中图分类号】R944【文献标识码】A【文章编号】1044-5511（2011）10-0054-01

小分子水溶盐药物具有极易溶于水的物理特性，在体内吸收较快，血液中药物浓度可在短时间内升高。造成峰谷现象，容易导致药物副作用，并且由于吸收较快，血药浓度不能维持在有效水平内，需要频繁给药，为患者的治疗带来极大的不便。因此，需要将小分子水溶盐药物制成缓释制剂，使药物缓慢释放进入体内，避免血药浓度“峰谷”现象的产生，减少毒副作用，并降低服药频率，方便患者的治疗。体外释放度试验可模拟体内基本情况，判断缓释制剂的释放量是否符合要求，是评价缓释制剂质量的指标[1]。笔者以枸橼酸钾作为小分子水溶盐药物的模型药物，对其制备方法和释放度进行了分析研究，总结了相关经验，现阐述如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料

枸橼酸钾是强力碱化剂，极易溶于水，可作为小分子水溶盐的模型药物[2]；以硬脂酸为骨性材料，添加剂为滑石粉，用熔融法将枸橼酸钾制备成缓释片，体外释放度实验枸橼酸钾含量测定使用硫酸铜络合法和紫外分光光度法，以1h、4h和8h作为取样时间点，并以总量的10％～35％、30％～70％、70％～90％作为1 h、4 h、8 h的释放度标准[3]。

1.2 方法

1.2.1 缓释制剂的制备

取枸橼酸钾适量，设定好制备温度，将枸橼酸钾溶于一定比例的硬脂酸中搅拌均匀，用16目筛将和混合物制成颗粒，冷却后添加适量滑石粉进行压片。

1.2.2 释放度试验方法

取适量制备好的枸橼酸钾缓释片，溶于900 ml水中，调整温度在7℃左右，上下波动不超过0.5℃，将药物测定仪的转速调整为50 r／min，严格按照说明书进行操作，在1、4、8 h时分别取5 ml溶液，取出溶液后补充5 ml相同温度的水，将取出的5ml溶液用滤膜过滤，随后分别精密量取1、4、8 h的续滤液2.5、1.0、1.0 ml，分别加入到3个不同的5 ml量瓶中并标号，3个量瓶各加入浓度为0.005 mol／L的硫酸铜溶液0.6 ml，加水至规定刻度，将紫外―可见分光光度计的波长调整为240 nm测定吸收度，计算枸橼酸钾累积释放度。

2 结果

2.1 枸橼酸钾与硬脂酸的比例对药物释放度的影响

将枸橼酸钾与硬脂酸分别以1:1、1:1.25、1:1.5的质量比进行制备，测定其释放度。结果如表1所示

表1 枸橼酸钾与硬脂酸的比例对药物释放度的影响

由1表中可以看出，1:1时的释放度过高，而1:1.5释放度过低，而1:1.25时的释放度均在要求的范围内。

2.2 熔融温度对释放度的影响

以1:1.25为枸橼酸钾与硬脂酸的比例，固定其余条件，分别在70、75、80℃温度下进行制备，测定不同温度下制备的缓释制剂的释放度。结果见表2。

表2 熔融温度对释放度的影响

由表2中可以看出，制备温度为70℃时，释放度偏高，75℃和80℃时的释放度接近，并都符合要求。

2.3 颗粒大小对释放度的影响

枸橼酸钾与硬脂酸的比例为1:1.25、熔融温度为75℃的条件下，分别测定颗粒大小为>16目、l6～24目、

表3 颗粒大小对释放度的影响

由表3中可以看出，颗粒越小，释放度越大。

3 讨论

熔融法通过溶蚀和孔道扩散控制药物的释放，是制备缓释制剂的常用方法[4]；硬脂酸的熔点较低，在较低的温度下即可熔融，可趁热加入药物，将药物包裹其中，进入人体后药物随着硬脂酸的不断溶蚀而持续释放。

制备过程中，药物与骨架材料的比例、熔融温度及制备颗粒的大小都可影响药物的释放度[5]。硬脂酸的用量过少时，药物被骨性材料包裹不完全，释放过快，用量过大时，药物溶出不充分，达不到应有的药物浓度，影响治疗效果；熔融温度过低，硬脂酸熔融不充分，药物混合不均匀，包裹不完全，释放过快，熔融温度大于75℃时，药物的释放度较接近，故熔融温度为75℃即可达到要求；颗粒压片的大小也对释放速率有影响，颗粒越小，药物与水分的接触面积越大，药物释放越快，颗粒大小为16～24目的颗粒压片释放速度较为适中。

因此，在小分子水溶盐药物缓释制剂的制备时，应注意骨架材料、熔融温度及颗粒大小的选择。

参考文献

[1]赵志英. pH指示剂吸光度比值法测定枸橼酸钾溶液中枸橼酸钾含量[J]. 中国药学杂志, 1996, 31(12): 749-751.

[2]常翠, 杨宏图, 董淳, 等. 缓释控释制剂的释放度测定方法的研究进展[J]. 广东药学, 2003, l3(2): 16~18.

[3]国家药典委员会. 中华人民共和国药典[S]. 二部. 北京: 化学工业出版社, 2010: 1014.

[4]唐翠, 王洪光. 熔融法制备对乙酰氨基酚缓释微丸[J]. 中国医药工业杂志, 2000, 31(1): 12-14.

[5]王玉鹏, 赵丽华, 胡容峰. 缓释骨架材料在药物制剂中的应用[J]. 中国药房, 2007, 18(25): 1987-1988.