中医药预防肺结核初治化疗中肝损害的临床观察

[摘要] 目的 观察抗结核药物所致肝损害的临床特征及自行研制的中医药复方预防肝损害的临床效果并分析其机制。 方法 选用肺结核初治化疗的患者204例，随机分为空白组、对照组和治疗组各68例，以不同时间作为观察点，以胆红素、转氨酶、碱性磷酸酶等生化指标作为观察项目，观察各组中抗结核药物所致肝损害的发生情况。 结果 各组肝损害绝大多数发生在抗痨开始2个月内，尤其是2周内发生率最高，占所有肝损害病例的48.00%；对照组和治疗组的肝损害发生率分别是11.94%和6.06%，均低于空白组的20.00%，差异有统计学意义（P < 0.05），且治疗组更显疗效优势。 结论 自行研制的中药复方可明显降低肺结核化疗所致肝损害的发生率，避免了临床上中断治疗的现象，且其价格低廉，适合在临床中推广。

[关键词] 肺结核化疗；药物性肝损害；中医药预防

[中图分类号] R259 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2013）17-0127-02

肺结核（pulmonary tuberculosis）在本世纪仍然是严重危害人类健康的主要传染病，是全球关注的公共卫生和社会问题，也是我国重点控制的主要疾病之一。在肺结核化疗过程中，以肝功损害、胃肠反应等毒副反应最常见，占所有毒副反应的72.68%[1]。有效预防肺结核化疗毒副作用的发生，从而消除或减轻患者的痛苦，是肺结核临床医治中非常重要的环节。笔者经临床多年实践，应用传统中医药预防抗结核药物肝损害，取得较好效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取我院2007年1月～2012年5月肺结核初治患者204例，其中男133例，女71例，年龄16～81岁，平均（39.5±19.8）岁，全部病例均按卫生部印发的《结核病预防控制工作规范（2007年）》的诊断和治疗标准进行。

1.2 治疗方法

将就诊患者随机分为空白组、对照组和治疗组各68例，三组患者的年龄、性别、病情等差异无统计学意义（P > 0.05）[2]。因为不良反应大多数发生在化疗的开始2个月内，故本研究的预防性用药设计在化疗前2个月[1]。

1.2.1 空白组 利福平（R）0.45 g，异烟肼（H）0.3 g，乙胺丁醇（E）0.75 g，晨起空腹顿服。吡嗪酰胺（Z）0.75 g，2次/d，口服。服用2个月后，改服异烟肼、利福平，到完成疗程。

1.2.2 对照组 在空白组治疗方案中，加用护肝片（黑龙江葵花药业股份有限公司）。具体用法：每天3次，每次4片。同化疗一起开始进行，疗程2个月。

1.2.3 治疗组 在空白组治疗方案中，加用我们精心研制的中药复方（组方：南五味子、轮叶党参、光山药、北黄芪、炙甘草、炙柴胡等），每天1剂，水煎服，分2次服用。同化疗一起开始进行，疗程2个月。

1.3 观察指标

观察归纳各组肝损害出现时间、例数，其中肝损害包括转氨酶升高、黄疸、乳酸脱氢酶升高、碱性磷酸酶升高、谷氨酰转肽酶升高等其中一项或以上[3]。谷丙转氨酶（ALT）正常参考值≤40 U/L，血清总胆红素（TBIL）正常参考值≤19 μmol/L，乳酸脱氢酶（LDH）正常参考值≤220 U/L，碱性磷酸酶（ALP）正常参考值≤150 U/L，谷氨酰转肽酶（GGT）正常参考值≤58 U/L；分别采用0.5、1、2个月及2个月后（停用干预药物后到化疗结束的时间段）作为观察点。

1.4 统计学处理

采用SPSS 13.0统计学软件包进行分析，率的比较采用χ2检验，检验水准а=0.05。

2 结果

2.1 各组肝损害发生时间、例数及比例分布

治疗结束后，共有6例脱落病例（空白组3例、对照组1例、治疗组2例），各组肝损害出现的时间、例数及比例见表1。各组肝损害绝大多数发生在抗痨开始2个月内，尤其是2周内发生率最高，占所有肝损害病例的48.00%；治疗结束后，对照组和治疗组的肝损害发生率分别是11.94%和6.06%，均低于空白组的20.00%，采用χ2检验，差异有统计学意义（P < 0.05），且治疗组更显疗效优势；停用预防性药物后，对照组有少数病例仍发生肝损害，治疗组在停用预防性中药后到治疗结束无再发肝损害病例。

2.2 肝损害患者不同肝损害类型的分布

对发生肝损害的病例，根据肝功能化验指标情况，进一步分析其肝损害类型。参考文献[3]把以转氨酶升高为主要表现特征的病例归为肝细胞炎症坏死型；以黄疸升高、碱性磷酸酶、谷氨酰转肽酶等升高为主要表现特征的病例归为胆汁淤积型；二者均突出者归为混合型。各组发生肝损害的类型及例数见表2。各组肝损害的表现均以肝细胞炎症坏死型为主，共17例，占所有发生肝损害病例（25例）的68%，其表现类似急性病毒性肝炎；而胆汁淤积型占20%；混合肝损害型仅占12%。

3 讨论

本研究表明，抗痨药物引起肝损害多在治疗开始的2个月内发生，占所有发生肝损害病例数的88.00%，尤其是2周内发生率最高，占肝损害病例的48.00%。分析其原因，可能与抗痨治疗前2个月为化疗强化期、抗痨药物使用较多有关[4]。我们在临床中预防性治疗抗痨药物肝损害，可主要集中在化疗开始的前2个月，这样既节约了患者的医治成本，又起到很好的预防目的，事半功倍。其表现以肝细胞的炎症坏死为主，以急性肝损害为主要发病方式，认为可能与抗痨药物，特别是异烟肼、利福平、吡嗪酰胺诱导细胞色素P450增加了对肝脏的毒性作用有关。有人认为与抗痨药物的“毒性”或“过敏”有关[5]。抗痨药物发生肝损害，一般认为受多种因素影响，例如高龄、女性、酗酒、乙肝或丙肝感染、HIV感染、低蛋白血症等，肝脏是药物生物转化的主要场所，其对外来化合物的代谢过程可分为Ⅰ相反应和Ⅱ相反应，Ⅰ相反应主要是由P450介导的氧化反应，可使化合物转化为极性较高的物质；Ⅱ相反应使有活性的代谢产物与葡萄糖醛酸、硫酸、谷胱甘肽等结合，转化为无毒性的水溶性高的物质，易于排泄。朱冬林等认为抗痨药物进入肝脏，形成酶促反应代谢产物，代谢产物作为免疫原与内源性蛋白结合而使肝脏发生免疫性损伤或直接使肝细胞中毒[6]。

肺结核属于中医“肺痨”，主要是因为体质虚弱、气血不足、感染痨虫所致，内在病理基础是阴血亏虚、虚火偏旺；肝脏具有“阳常有余、阴常不足”的生理特点，二者在生理、病机上有密切关联，因此肺痨的患者容易导致肝脏的生理功能紊乱，有其内在原因，而出现纳差、乏力、胁痛、口苦、黄疸等肝胆病症；另外，抗痨药物易伤脾胃，脾胃运化失常，导致气机不畅、肝失疏泄，而出现肝病相应症候。因此，本研究中所运用中医药复方，以“养阴血、益中气、调气机”为立方原则，五味子养肺、肝、胃之阴，选为君药；黄芪、党参、山药调理中气，以和为顺，并防君药之阴柔损阳；柴胡疏达肝气，调畅气机，甘草缓急止痛、调和诸药。方中药物顺应人体生理机能，共奏益气养阴、调畅气机、阴平阳秘的作用。近年来文献[7-9]报道五味子、黄芪、党参、山药、甘草等具有修复和保护肝细胞、保护胃黏膜、抗氧化、增强免疫力等诸多作用。其机制可能是本研究中药复方能降低体内脂质过氧化产物丙二醛（MDA）水平，提高血清中的超氧化物歧化酶（SOD）活力，清除体内过多的自由基，调节肝脏新陈代谢，降低肝细胞损伤时所致升高的酶谱活性水平，对损伤的肝细胞有显著的修复和保护作用。本研究表明，中医药预防性治疗，可以降低抗痨药物所致肝损害的发生率，而作者自行研制的中医复方在预防肝损害方面效果甚佳。

有效预防抗结核药物肝损害等毒副反应，是保障抗结核化疗方案能顺利进行的重要条件，采用中医药预防性治疗，疗效显著，价格低廉，应在临床中大力推广。

[参考文献]

[1] 高星，欧阳松，林鸳. 453例抗结核药物引起副作用的临床分析[J]. 江西医药，2010，45（4）：334-335.

[2] 王仁安. 医学实验设计与统计学分析[M]. 北京：北京医科大学出版社，2000：18-19.

[3] 陈岳祥，张兴荣，谢渭芬. 肝脏病手册[M]. 北京：人民卫生出版社，2003：88-92.

[4] 沈俭，顾鸿生，冯茜. 药物性肝损害高危人群300例不同抗结核治疗方案的疗效观察[J]. 上海预防医学，2012，24（6）：343-346.

[5] 裴明帅. 抗结核药肝损害前后应用保肝药疗效观察[J]. 中国医学创新，2011，8（15）：61-62.

[6] 朱冬林，席云，吴雪琼. 抗结核药物性损害易感基因研究进展[J]. 中国共患病学报，2012，28（2）：172-173.

[7] 孙世君. 五味子的药理学分析以及临床应用[J]. 中国医药指南，2010，8（32）：190-191.

[8] 贾艳. 山药多糖的药理学研究[J]. 医学研究与教育，2012，10（9）：54-55.

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（收稿日期：2013-04-17）