盐酸维拉帕米治疗阿片类依赖的机制探讨

[关键词]盐酸维拉帕米；阿片类；依赖

[中图分类号]R971[文献标识码]A [文章编号]1673-7210（2007）10（b）-010-04

20世纪90年代以来，维拉帕米治疗阿片类依赖的研究不断报道，从动物实验到人体应用均取得了较为满意的效果。十几年的文献资料未见有关维拉帕米治疗阿片类依赖机制的报道。笔者集这一时期文献结合个人经验，试就维拉帕米治疗阿片类依赖机制进行探讨，还望专家同仁予以批评指正。

1 阿片依赖的形成极为复杂，阿片受体和中枢去甲肾上腺素系统占重要地位

研究证明在大脑中确实有立体专一性阿片受体存在。海洛因吸收入人体后，迅速水解为吗啡，通过与不同脑区的阿片受体结合，起到内源性阿片肽（如内啡肽）的相似作用[1，6]。20世纪80年代初就已证实，阿片受体分为5个亚型（μ、δ、ε、κ、σ），如μ激动剂镇痛作用较强，σ激动剂表现为运动效应和情绪反应；σ激动剂左旋异构体的中等剂量产生幻觉与不快，上述效应可被纳洛酮所对抗。σ右旋异构体的大剂量可引起扩瞳、谵妄等效应纳洛酮不能对抗。并发现注入脑室κ激动剂可引起皮层癫痫样放电伴行为改变，此作用纳洛酮也不能对抗[2]。这些现象说明，还有一种非阿片活性受体存在于大脑组织内。

研究发现阿片类依赖及戒断与大脑中的兰斑核有密切关系。兰斑核由去甲肾上腺素能神经元组成。其中有密集的阿片受体，是大脑和大脑皮层去甲肾上腺素能神经支配的主要来源。兰斑核和中枢去甲肾上腺素系统是阿片戒断的重要神经基质。阿片类通过受体抑制兰斑核异常放电。当形成阿片依赖后，一旦停用阿片类，便可引起兰斑核过度放电，引发戒断证状[3，4]。

可见阿片类的戒断反应至少有两个环节在起作用，首先是阿片受体在激动剂停用后引起的疼痛、运动效应和情绪反应。另一环节则是兰斑核异常放电,导致的癫痫样和躁狂样发作。阿片类依赖的戒断症状主要表现为自主神经功能紊乱和精神烦恼。其精神依赖和躯体依赖的表症有不同的调控部位，前者位于大脑的伏核受体，后者位于导水管周围的灰质和兰斑核受体[4]。理想的治疗阿片类依赖脱毒药，必须控制阿片受体和兰斑核,这两个环节和相应的受体部位有明显作用，才能使阿片类依赖的脱毒治疗不出现戒断症状，在无痛苦下治疗成功。

2 阿片类依赖的治疗现状

当前治疗阿片类依赖的药物仍是以阿片受体激动剂如美沙酮、盐酸丁丙诺菲，及精神性药物氯丙嗪、异丙嗪、氯硝安定、氯氮平、三唑仑等为主。这些药物都具有两重性，使用不当或管理不善便可产生精神或躯体依赖，有悖于脱毒治疗的宗旨和初衷[5]。自1992年至今的文献资料显示，前卫生部药政局和广东省戒毒技术指导中心介绍的7种戒毒脱毒方案中，有4种是以阿片受体激动剂和精神性药物为主[1]。“药物滥用――临床、检测、管理、治疗”一书中的5种主要脱毒疗法有3种是以阿片受体激动剂为主[6]。发表于2002年的一篇综述文章，也表明当前的脱毒治疗仍是以上述药物为主的[7]。

另外还有阿片受体拮抗剂疗法，用纳洛酮及纳屈酮。但必须在手术室完全麻醉下，气管插管，呼吸机辅助，没有条件的医疗机构难以开展此项治疗。还有可乐宁法，一批中医中药疗法，以及用于针刺麻醉的韩氏脱瘾治疗仪法，虽都有一定疗效，但在控制前3日戒断高峰症状时效果均较差。还有亚冬眠+莨菪碱法，此疗法必须使用大量中枢抑制药，剥夺病人的意识在冬眠状态下脱毒，因有较大的风险性须良好护理[1，6，7]。于是脱毒治疗面临一个即老且新的课题，就是寻找一种非阿片受体激动剂，不因使用此药产生依赖性，却又能很好地控制阿片类戒断症状的两个主要环节，以达到脱毒治疗的理想效果。

3 维拉帕米治疗人类阿片类依赖疗效满意

1994~1998年，笔者曾先后在广东省潮阳市峡山戒毒所，河北辛兴镇医院，辽宁海城、大石桥等地对海洛因、杜冷丁滥用者使用维拉帕米进行脱毒治疗，取得了非常满意的疗效，尤其是控制前3日戒断高峰症状效果极佳。全部采用口服给药，前3日剂量240~320 mg/d，3 d后逐渐减量至120 mg/d，疗程7~10 d，未见明显毒副作用。一组30例的临床观察，对10种主要戒断症状的观察总有效率达92.7%。在部分脱毒治疗者发现脱毒完成后一旦出现药瘾，服用80~120 mg维拉帕米即可控制对的渴求，这使维拉帕米对维持脱毒效果，控制复吸有非常重要的意义。结合十多年来的文献资料，对维拉帕米治疗阿片类依赖的机理进行探讨。

4 维拉帕米的化学结构与阿片受体的关系

4.1 维拉帕米的特殊化学结构对阿片受体具有激动-拮抗作用

盐酸维拉帕米又名异博定，为人工合成的罂粟碱衍生物，属钙离子通道阻滞剂，临床上主要用于心律失常、冠状动脉供血不足和心绞痛[8]。其结构如下：

从维拉帕米的化学结构分析，它同阿片受体激动剂（麻醉性镇痛药）有很多相似的结构链和基团，阿片受体激动剂按化学结构可分为5类：①阿片生物碱及其衍生物，如吗啡、可待因及其半合成品。②苯哌啶衍生物，如哌替啶及同类物。

③二苯丙胺衍生物，如美沙酮及同类物。④吗啡喃衍生物，如佐吗喃。⑤苯佐吗啡烷衍生物，如非那佐星、戊唑星等。

这5类药物有共同的结构性特征：①有1个第4碳原子。②有1个芳香环连结在这个碳原子上。③有1个叔胺通过两个亚甲基与第4碳原子相连。④上有1个酚羟基。

在共同结构中有一个可取代的N-CH3，N-CH3若被N-烯丙基或N-环丙甲基取代，则产生拮抗大部分阿片受体的激动作用，成为阿片受体的“部分拮抗剂”或“激动-拮抗剂”，再进一步改变其结构即可得到阿片受体“完全拮抗剂”如纳洛酮或纳屈酮。吗啡通过一个带＞N-CH3的哌啶环与带氧桥的五环相连，形成它的基本中心。当取代基被取代，即产生在化学结构上与吗啡相似的若干阿片受体激动剂（麻醉性镇痛药）或阿片受体的拮抗剂[9，10]。

N-CH3的甲基改变，是阿片受体激动剂衍生为拮抗剂的关健结构。维拉帕米具有N-CH3，并且有同阿片受体激动剂相似的4种结构，叔胺N与三个亚甲基和第四碳原子连结，并连有一个芳香环，苯环间位有两个邻位羟甲基。笔者认为这些相似的结构使维拉帕米具有了对阿片受体激动-拮抗的化学结构基础。大量文献报道支持这一观点。

4.2 维拉帕米可以拮抗阿片受体

党月兰报道维拉帕米呈剂量依赖性，抑制热板所致的小鼠扭体和嘶叫，增强吗啡抑制小鼠扭体反应，证实维拉帕米具有镇痛作用，可显著减轻吗啡依赖动物的戒断症状[11]。

陈士铭、刘屏等[12，13]报道维拉帕米与其他钙离子通道阻滞剂对大小鼠的吗啡依赖有拮抗作用。维拉帕米可减少戒断综合征中的多数症状。

黄国平等[14]研究发现维拉帕米可加强吲哚美辛的镇痛作用，并拮抗小鼠吗啡的成瘾性。

马光瑜等[15]报道异博定能明显缓解吗啡成瘾大鼠的绝大多数戒断症状，而且异博定的疗效稳定。

D.Brucc用吗啡依赖的鼠类和12名自愿受试者，均为有多种药物和海洛因滥用的男人，用双盲法和交叉试验发现维拉帕米没有吗啡增加疼痛耐受、呼吸功能降低、明确的情绪改变，增强提高吗啡的痛感极限，与动物实验结果相似。虽没有进行钙通道阻滞剂与阿片主要效用相互作用的研究，但从阿片滥用受试者发现，维拉帕米产生的正面结果是对吗啡的拮抗性，并认为维拉帕米对中枢神经有作用，是一种全新的有潜力的药物[16]。这是维拉帕米用于治疗人类阿片类依赖的第一篇报道。

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朱敏娟等[17]报道维拉帕米对臂丛神经阻滞麻醉时，与吗啡合用可显著延长术后镇痛时间，并对阿片外周受体产生作用。

李正红等[18]研究证实，维拉帕米与内吗啡肽（EM-1）联用可显著增强EM-1镇痛效应，使用受体阻断剂Cyprodimi试验表明，维拉帕米增强EM-1的镇痛作用与阿片受体有关。上述报道有力表明，维拉帕米对阿片受体有明确的拮抗作用。

4.3 维拉帕米是良好的镇痛药

天然阿片类合成、半合成的同类药，体内脑啡肽都有镇痛效果[22]，这是阿片受体激动剂的又一共同特征。维拉帕米用于止痛有诸多报道。

高建东[19]报道维拉帕米可取代芬太尼用于硬膜外术后镇痛。

黄健等[20]在截肢大鼠创伤模型观察到，维拉帕米可抑制创伤周边皮肤痛觉阈下降，证明维拉帕米可抑制痛觉过敏，具有一定镇痛作用。

张岩等[21]报道硬膜外注入小剂量吗啡+维拉帕米超前镇痛，只在手术切割前应用，达到手术镇痛，证明此项研究超前镇痛确切，且显著减轻吗啡不良反应。

维拉帕米灌注治疗前列腺术后膀胱痉挛性疼痛[23]。维拉帕米治疗急性胆道蛔虫所致腹痛，止痛效果确切、迅速、副作用少[24]。维拉帕米还是预防偏头痛的有效药物，间断用药效果非常明显，未见严重副作用[25]。治疗偏头痛有效率达86．9%，优于一般止痛药[26]。治疗肾绞痛有效率达83%[27]。羟自由基（OH）有很强的活性，参与中枢致痛作用，并在炎性疼痛中发挥重要作用。维拉帕米可以拮抗OH的致痛敏作用[28]。袁苏徐等报道，目前已基本明确吗啡的镇痛作用与中枢Ca2+有关，Ca2+能抑制阿片类物质与受体结合，维拉帕米可阻断Ca2+内流。维生素K3镇痛作用可被纳洛酮阻断，故推测Ca2+对维生素K3的镇痛作用可能与其对吗啡镇痛作用机制相似[29]。胡兴云等的研究发现，维拉帕米可增强曲马多的镇痛作用。L型钙通道阻滞剂，并不直接参与神经系统对伤害性刺激的感知传导过程，但能改变阿片类与阿片受体结合，进而影响阿片受体操纵钙通道功能，两者通过不同受体机制发挥相似作用，故两药联用可产生更强的镇痛作用[30]。这些资料表明维拉帕米具备了所有阿片受体激动剂相同的镇痛作用。

5 维拉帕米钙通道阻滞剂和锂盐样效果以及对兰斑核的作用

维拉帕米为钙离子通道阻滞剂，可阻止Ca2+内流，从而使细胞内Ca2+减少，并抑制去甲肾上腺素释放，控制兰斑核异常放电[31]。维拉帕米有锂盐相同的作用，能抑制腺苷环化酶活性，使中枢神经组织细胞内cAMP处于控制下水平。但在撤掉阿片类或加入纳洛酮时，腺苷环化酶反跳增加，从而使细胞内cAMP含量急剧增高[3，6]，造成去甲肾上腺素过多释放，致使兰斑核过度放电。蔡教壁等研究证实，维拉帕米治疗情感燥狂发作有效率达71.4%，与碳酸锂相似[32]。张锐利也报道维拉帕米可用于治疗躁狂症，控制癫痫[33]。Giannini对躁狂发作的患者用双盲法试验治疗，结果在改善轻中度症状方面，维拉帕米与锂盐效果相同。维拉帕米对激越症状如焦虑、紧张、兴奋疗效显著，且无耐药现象[34]。上述报道证实维拉帕米抗癫痫和躁狂的疗效是确切的。

6 维拉帕米对大脑损伤有保护作用

应用单光子发射计算机断层扫描，对长期滥用海洛因和者，对局部脑血流量、脑功能活动和多巴胺系统的影响，采集影像对比的研究。发现所有滥用者大脑皮质都存在不同区域的局限性血流灌注和脑功能低下区。双侧纹状体明显变小、形态异常，纹状体长度、宽度及纹状体/全脑比值都与正常志愿者差异明显，有非常显著的统计学意义。滥用者的颅板、头皮和窦汇皆显影，表明血/脑脊液屏障亦明显增高[35]。使用磁共振对男性海洛因成瘾者进行脑结构扫描，海洛因成瘾者左侧枕叶（楔前叶、枕上回），左侧顶叶（顶下小叶）出现灰质密度下降，证明海洛因成瘾者存在脑结构损害。癫痫患者有工作记忆障碍和角回、原上回代谢异常。证明癫痫破坏了正常工作记忆网络[37]。另对43例海洛因依赖者记录脑电图变化，脑各区θ、α2波的改变。正常脑电图病人和轻、中度异常病人间存在较大差异（P

维拉帕米对大脑细胞因药物和物理因素造成的损伤有保护作用。如对甲基苯丙胺（MA）导致的小鼠大脑神经细胞凋亡有抑制作用。维拉帕米减少MA导致的R2细胞LDH的漏出率，改善细胞形态，维拉帕米对MA诱导的神经细胞凋亡具有保护作用[38]。刘发红等研究认为噪音所致的脑损害，是噪音刺激激活了兴奋性氨基酸，从而激活了GA-NMDA（N-甲基-D-天门冬氨酸）受体及一系列第二信使，致使有关神经细胞膜渗透性发生改变，导致大量Ca2+内流，使细胞内Ca2+超载，造成神经细胞功能严重受损。维拉帕米阻断了Ca2+内流过程，保护了心理应激所致脑损害[39]。维拉帕米对脑损伤的保护作用是其他脱毒药所不具备的。

7 维拉帕米治疗阿片类依赖的前景展望

笔者试用维拉帕米治疗阿片类依赖，从动物到人类应用取得了确切良好疗效，参考国内外文献资料结合自身实践，对维拉帕米治疗阿片类依赖的机制进行了探讨。并认为维拉帕米以其特殊的化学结构，对阿片受体具有激动-拮抗作用。它的钙离子通道阻滞剂的药理作用，又使其对兰斑核的去甲肾上腺能神经元可有效地控制。它还有同锂盐一样的抗躁狂疗效。对药物等外因造成的中枢神经细胞损伤有保护性作用。因此维拉帕米对阿片类依赖的治疗作用是多重机制的，治疗作用是多靶点的。虽然维拉帕米戒断阿片类依赖的多种机制，相互间的关系尚需进一步研究阐明。其维持疗效，防止复吸的作用还要进一步积累临床资料。通过与目前阿片类依赖治疗的各种药物比较，笔者认为，维拉帕米是目前能寻找到的对阿片类依赖疗效良好，无依赖性、毒副作用很小、安全，且易推广的药物。以脱毒疗程7~10 d，维拉帕米的总用量3 000 mg，计其费用不足10元钱，价格之低廉是其他任何脱毒药都无法比拟的。笔者还认为，正确掌握维拉帕米的用法、剂量，可减少或避免它对心脏的毒副作用。鉴于流行于欧美和我国正在开展的美沙酮维持疗法（MMTP）的合法性，受到众多医学和法学专家的质疑。海洛因是非法的、人为的，MMTP难以冠之治疗的美名且无结论性报告，仍处在实验阶段[40]。美沙酮本身就是依赖性的管制药品，MMTP是用纳税人的钱养瘾君子,无异于从侧面鼓励某些人非法吸毒,使他们成为美沙酮的终生依赖者[41]。以及MMTP的未确定性、安全性和无限期性。而维拉帕米对阿片类依赖的治疗是非替代性的、疗效确定的，并且治疗周期短、安全、价格低廉，明显优于MMPT，因此有取代MMPT的可能。从而在减少和杜绝因美沙酮使用不当或管理不善造成对治疗药物的依赖和流弊，在提高脱毒治疗的安全性、成功率，减少患者痛苦和节省资金等诸多方面，维拉帕米用于治疗阿片类依赖，为我们展示了一个全新的，积极的，乐观的前景。

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（收稿日期:2007-08-20）

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