完善现代中药制剂生产工艺减少不良反应初探

【摘 要】近年来，随着对中药研究的不断深入，中药不良反应报道也日渐增多。本文就现代中药制剂生产过程中由于采用现代提取、精制工艺技术，对药物安全性影响的有关问题进行了探讨，针对存在的问题，从技术上和管理上采用有效的方法解决存在的问题，中药制剂的不良反应问题完全是可防可控的。

【关键词】中药制剂；生产过程；不良反应；对策

【中图分类号】R285 【文献标识码】A 【文章编号】1004―7484（2013）09―0569―02

中药不良反应概括起来主要由以下几个因素：①药物本身有毒导致的不良反应，如马兜铃、雄黄、马钱子等；②中药品种同物异名的混淆及不良用药习惯所致的不良反应；③炮制或提取工艺选择不当引发的不良反应，有些中药需要经过炮制以增强疗效或降低毒性，但如果炮制不当或所采取的提取工艺不当则易引起中毒，如生半夏有毒，而经炮制后的法半夏则毒性大减或甚微，含有毒性的中药如乌头，久煎后可以减小毒性，而有些中药如山豆根，煎煮时间越长，则副作用相应愈强；④用药剂量不当造成的不良反应，药物的毒性大小、是否出现毒性反应主要取决于剂量，剂量偏大易引起药物不良反应；⑤用药途径不同引起不同程度的不良反应，如注射用药比口服用药易引起药物不良反应；⑥病人个体差异引发中药不良反应的产生，病人的性别、年龄、生理病理状况等个体差异均会引发中药不良反应的产生。

本文就现代中药制剂生产过程中由于采用现代提取、精制工艺技术，对药物安全性的影响及相关对策作如下论述：

1 现代制备工艺改变了活性成分用量或药物剂量

药物的剂量对药物的功效或毒副作用影响较大。中国药典及古代医药文献中均规定了药物的临床用量，药物剂量的不同，其功效亦随之不同。如丹参小剂量可养血安神，大剂量则活血化瘀止痛；益母草小剂量活血调经，大剂量则利水消肿、降压；当归、白芍小剂量养血，大剂量则凉血、活血；枸杞子小剂量补益肝肾，大剂量则凉血止血；麻黄小剂量发汗解表，大剂量则利水消肿；山茱萸小剂量补益肝肾，大剂量则升压、止痛；大黄，小剂量凉血清热，大剂量则通里攻下等。

现代制备工艺由于提高了目标成分的利用率，单位制剂内的目标成分浓度增加、含量增加，在一定程度上相当于增加了药物的临床用药剂量，其中有些成分增强了药物本身的药效，有些成分则可能具有一定的毒性、刺激性，过敏性等不良反应；同时有些成分如淀粉、糖类等成分由于分子量较大而除去，这些成分活性一般较小、具有缓和药性的作用，在制剂中往往具有解毒作用。含有挥发性成分的药材，在中药传统提取工艺中，多采用后下的提取办法，但挥发油在水溶液中溶解度较小，故利用率较低；而现代提取工艺，挥发性成分的提取方法很多，有水蒸气蒸馏法、超临界流体萃取法、有机溶剂提取法等，经过提取，大部分挥发性成分转移到产品中，故现代中药制剂中挥发性成分的利用率明显高于传统制剂，在一定程度上增加了药物发生胃肠道不良反应的几率。现代中药制备工艺，虽然在一定程度上提高了中药的疗效，但是，同时也可能增加了不良反应发生的几率。

2 现代中药提取纯化工艺改变了药物化学成分组成

中药成分复杂，含有挥发油、酚类、苷类、黄酮类、皂苷类、有机酸类、蒽醌类、多糖、氨基酸等各种理化性质不同的成分，即使是一味中药通常也含有多种成分。传统中药除药材直接入药制成散剂外，一般主要以水、醇为溶媒进行提取，提取选择性差，水溶性成分及脂溶性成分均可在一定程度上被提取利用。

现代中药提取纯化工艺改变了药物化学成分组成，一方面，与传统工艺相比，现代制备工艺提取纯化的针对性强改变了药物化学成分组成。如有机溶剂提取法、水蒸气蒸馏法，超临界流体萃取法、超滤法、酸碱处理法等对相关化学成分的针对性很强，提取所得物质成分组成与比传统制剂发生了较大变化。

另一方面，现代制备工艺中合并提取的工艺改变了药物化学成分组成。现代中药制剂在制备过程中，一般会按目标成分的不同性质， 采取适合的提取工艺， 如水提、醇提、渗漉等， 并将含有类似性质成分的药材合并提取， 经过提取、浓缩、醇沉，生物吸附、大孔树脂柱、膜分离等各种提取精制工艺制成制剂。与传统汤剂整方混煎相比，部分药材的合并提取，成分之间是否发生变化、物质基础是否有质的改变尚不明确，有待深入研究。

3 采用现代制剂工艺及新型辅料，引入工业杂质，在一定程度上影响了产品安全性

现代中药的制剂工艺，可以对目标成分进行有效富集，采用如生物吸附与絮凝、大孔树脂柱吸附、逆流萃取分离等技术。其工艺过程中，势必需应用大量的有机溶剂、吸附剂等。如逆流萃取有机溶剂残留、非苯乙烯骨架型大孔吸附树脂溶剂残留、絮凝剂残留等均是产品中存在较大的安全患。

4 采用现代制备工艺，药物剂型及给药途径的改变影响产品安全性

中药在不同的剂型中，所显示的总体毒性也有所不同。中药多为复方制剂，成分极为复杂，在其有效成分、作用机理、疗效等不甚明了的情况下，改变剂型及给药途径，尤其是在缺乏科学与有效的内在质量控制手段、制剂工艺尚不够完善的情况下制成注射剂，易发生药物不良反应。例如双黄连制剂、清开灵制剂，其各种口服制剂和外用制剂一般比较安全，很少见有不良反应，而其水针及粉针剂在提高药物起效速度的同时，不良反应报道较多。

5 讨论

现代中药制剂工艺与传统工艺相比较，可改变复方中药的化学成分组成、改变活性成分用量或药物剂量、改变药物剂型及给药途径、引入工艺杂质及辅料，从而对产品的安全性造成一定的影响。针对上述影响，我们应积极探求中药不良反应研究思路，有效解决应用现代制剂工艺技术在发展中医药的同时，而带来的安全性的影响和的担忧，更加关注如何使中药成为真正“安全、有效”的药品，造福全人类。

5.1加强中药物质基础成分的研究

中药多是复方，组成复方的每一味药中又含有多种化学成分，中药的疗效是药物多层次多靶点产生的综合作用，从而造成了产生不良反应的复杂性。随着现代科技的飞速发展，相关分析仪器及分析技术的日益成熟，特别是多学科交叉及分析技术的联合应用，为中药不良反应物质基础的研究提供了技术支持。只有加强对中药化学成分的研究，搞清有效成分、无效杂质、毒性成分，才能根据发生不良反应的成分，采取相应的措施，减低或规避不良反应的发生。

5.2加强新技术新工艺在复方中药中应用的合理性及必要性研究

有必要对新技术、新工艺在中药制药中应用的合理性及必要性的问题进行深入的研究。例如，近年来，大孔树脂吸附技术在中药领域内的应用日益增多，其精制中药复方的优势也越来越得到人们的重视。然而由于中药复方中成分较复杂，大孔树脂对不同成分的吸附选择性大不相同，加上不同成分间吸附竞争的存在，使得实际吸附状况十分复杂，经过树脂精制后，复方中有效成分的保留率也不同，会使实际上各药味间的用量比例产生改变。

5.3 加强制剂工艺与临床应用的关联研究与分析

中药的使用在我国有着悠久的历史，传统用法下安全性普遍良好。随着医药工业的高速发展，中药剂型的不断涌现，临床应用日趋广泛，有关中成药不良反应报道也随之增多。应结合中药吸收、分布、代谢、排泄过程中所发生的药动学变化研究结果，在保证生物利用度的前提下，综合考虑疾病的治疗特点、患者体质、药物药效剂量和安全剂量等情况，设计复方中药最佳给药剂型，降低不良反应发生率。

5.4加强药用辅料质量控制体系建立，提高辅料安全性

应鼓励提高已有药用辅料特别是注射用药用辅料的质量标准，研制药用辅料检验用标准物质，加强药用辅料质量控制体系的建立，明确药用辅料的应用范围和安全剂量，建立新药用辅料的质量标准和规范，对新辅料和已有注射用药用辅料进行临床前安全性评价。

6 结论

面对中药制剂存在的不良反应，笔者认为，应该理性对待，既不可肆意夸大，也不能忽视不管，要及时的发现问题，从技术上和管理上采用有效的方法加以解决，中药制剂的不良反应问题完全是可防可控的。

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