强化降脂治疗对急性冠脉综合征患者血清MMP-9及SAA水平的影响

[摘要] 目的：观察急性心肌梗死患者、不稳定型心绞痛患者和稳定型心绞痛患者血清基质金属蛋白酶-9（MMP-9）、血清淀粉样蛋白A（SAA）水平的变化，及强化降脂治疗对它们的影响，探讨其在急性冠脉综合征的诊断及预防中的临床意义。方法：对35例急性心肌梗死（AMI）、27例不稳定型心绞痛（UA）患者、20例稳定型心绞痛（SA）患者和30例健康体检人群的血清MMP-9、SAA水平进行测定并分组比较，然后进行强化降脂治疗3个月，再次抽取清晨空腹静脉血测定MMP-9和SAA并分组比较。结果：①急性心肌梗死患者和不稳定型心绞痛患者血清MMP-9、SAA水平显著高于稳定型心绞痛患者和健康人群（P0.05）；③强化降脂治疗后急性冠脉综合征患者血清MMP-9、SAA水平均有显著下降（P0.05）。结论：MMP-9、SAA可能参与了急性冠脉综合征的发生发展，对于急性冠脉综合征有一定的预测和诊断价值；强化降脂治疗对于急性冠脉综合征的发病可能有一定的预防作用。

[关键词] 急性冠脉综合征；血清金属基质蛋白酶－9（MMP-9）；血清淀粉样蛋白A（SAA）；辛伐他汀

[中图分类号]R543.3 [文献标识码]A [文章编号]1673-7210（2007）09（c）-012-03

Intensive lipid-lowing therapy on serum matrix metalloproteinases-9 and amyloid protein-A level in patient with acute coronary syndrome

SUN Sheng-ming1, SUN Xiang2, ZENG Gao-feng2, TANG Yi-yao1, YANG Wan-min1, YANG Mei-hua1

(1.The first Affiliated Hospital of Changde Vocational Technical College，Changde 415000，China; 2.The secondAffiliated Hospital of Nanhua University, Hengyang 421000, China)

[Abstract] Objective: By examining the variation of serum matrix metalloproteinases-9, serum amyloid protein-A level in patient with acute myocardial infarction(AMI), unstable angina pectoris(UA), stable angina pectoris(SA), and the influence of intensive lipid-lowing therapy on them to investigate their clinical significance in diagnosis and prevention of acute coronary syndrome. Methods: Examined the level of serum MMP-9 and SAA of 35 patients with AMI, 27 patients with UA, 20 patients with SA and 30 healthy people, then intensive lipid-lowing therapy was conducted. Venous blood of them were collected and serum MMP-9、SAA were examined three months later. Results: ①The serum MMP-9 and SAA level in patients with AMI and UA were significantly higher than patients with SA and healthy people(P0.05); ③Serum MMP-9 and SAA level in patients with acute coronary syndrome were decreased significantly(P0.05). Conclusions: MMP-9 and SAA may participate the pathogenesis of acute coronary syndrome, and indicate certain values in diagnosis and prevention of acute coronary syndrome; intensive lipid-lowing therapy may prevent acute coronary syndrome in some extent.

[Key words] Acute coronary syndrome(ACS); Matrix metalloproteinases-9(MMP-9); Serum amyloid protein-A(SAA); Simvastain

随着生活水平的提高，冠心病已经成为人类健康的头号杀手，尤其是心肌梗死，轻则导致患者生活质量的下降，重则危及生命。近年来的研究表明，急性冠脉综合征（包括ST段抬高性心肌梗死、非ST段抬高性心肌梗死和不稳定型心绞痛）与冠状动脉内斑块的不稳定、破裂导致冠状动脉急性闭塞有关。斑块主要由脂质核心和其表面的纤维帽组成，纤维帽中胶原纤维的多少决定了斑块对抗外力的强弱，从一定程度上决定了斑块的稳定性，金属基质蛋白酶(MMP)是降解胶原蛋白的主要蛋白酶；血清淀粉样蛋白A(SAA)是敏感的急性期反应蛋白之一，同时也参与了脂代谢。本文旨在观察急性冠脉综合征（ACS）患者、稳定型心绞痛（SA）患者及健康人群血清MMP-9和SAA水平的差异，然后经过辛伐他汀强化降脂治疗后血清MMP-9和SAA变化来探讨强化降脂治疗可能给患者带来的益处。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取冠心病患者83例为观察组，其中急性心肌梗死患者36例（1例患者因猝死退出本试验，实为35例），稳定型心绞痛患者20例，不稳定型心绞痛患者27例，健康体检人群30例为对照组，年龄46~78岁，平均年龄58.7岁。急性冠脉综合征诊断符合ACC/AHA关于急性冠脉综合征诊断的标准，根据典型临床症状，特征性心电图表现及心肌酶（CK-MB或cTn-I/T）筛选，并排除肿瘤、慢性肾功能不全及肝功能不全等疾病。4组间年龄、性别构成、糖尿病、血压、体重指数、血脂间差异均无统计学意义（P>0.05）。

1.2 研究方法

冠心病患者入院后均按冠心病二级预防方案予以治疗，包括阿斯匹林肠溶片、ACEI类药物、硝酸酯类药物、β-受体阻滞剂的应用，在此基础上给予辛伐他汀（舒降之）40 mg/d强化降脂治疗3个月。所有患者均于入院后立即采取静脉血，健康体检人群采取清晨空腹静脉血，高速离心后取其上清液置于-75℃低温冰箱保存备用，于3个月后再次各采取清晨空腹静脉血备检。应用酶联免疫吸附法（ELISA法）测定MMP-9、SAA浓度。试剂盒由武汉中美科技有限公司公司提供，操作均严格按照试剂盒说明书执行。

1.3 统计学方法

采用SPSS13.0统计软件包分析，计量资料以（x±s）表示，组间比较采用方差分析，以P

2 结果

2.1 强化降脂治疗前各组血清MMP-9、SAA水平

由表2，3所示，强化降脂治疗前稳定型心绞痛患者血清MMP-9和SAA水平与对照组相比，差异无统计学意义（P0.05）；与急性冠脉综合征患者相比较均有显著性差异（P

2.2 强化降脂治疗后各组血清MMP-9、SAA水平

经舒降之强化降脂治疗3个月后，急性冠脉综合征患者血清MMP-9与SAA水平均较治疗前有显著下降（P0.05），见表4、5。

3 讨论

冠心病的发病是由于冠状动脉内粥样斑块的形成所致，如何稳定及消退斑块成为研究热点。斑块主要是由脂质核心和其表面的薄纤维帽以及大量浸润的炎性细胞组成。粥样斑块纤维帽的完整性及斑块内张力是决定斑块是否易于破裂的关键因素。纤维帽主要由细胞外基质(ECM) 组成，赋予斑块完整性并隔离致栓物质如脂质和组织因子，成分主要是胶原纤维，具有弹性和韧性。纤维帽中胶原纤维越多，其强度也越大，斑块也就越稳定。生理情况下胶原纤维保持合成与分解的动态平衡，当此平衡被打破, ECM 合成减少而降解增多使斑块的完整性受损。当纤维帽抗张强度受到削弱或内部张力增加时就会导致斑块的不稳定，引起斑块破裂及血栓形成。

SAA主要来源于肝脏，是一种急性期时相反应蛋白，在炎症和其他损伤因子的刺激下其血清浓度可急剧上升1 000~2 000倍以上，是最敏感的炎症标志物之一。血清的SAA主要与高密度脂蛋白结合，形成SAA/HDL复合物，它对巨噬细胞有着较强的亲和力，可将胆固醇酯迅速转入巨噬细胞内，并减少胆固醇的流出，导致斑块脂质池中胆固醇酯和游离胆固醇升高，结果斑块硬度下降，造成斑块的不稳定[1]。高浓度的SAA可刺激血管平滑肌细胞分泌胶原酶和巨噬细胞分泌基质金属蛋白酶（MMPs），二者均可降解纤维帽中的胶原成分，削弱纤维帽，导致斑块的不稳定[2]。此外，SAA还能促进低密度脂蛋白（LDL）的氧化，经氧化修饰的LDL可通过血凝素样氧化低密度脂蛋白受体（LOX-1）诱导平滑肌细胞凋亡及内皮细胞功能不良[3, 4]，而这也正是导致粥样斑块不稳定的机理之一。血清基质金属蛋白酶9（MMP-9）是由中性粒细胞合成的一种锌离子和钙离子依赖的内源性蛋白水解酶，其主要生物学功能是参与细胞外基质的降解及重构，Galis等[5]用明胶酶谱摄影实验证实，MMP-9在血流停止后能够被迅速诱导，损伤部位MMP-9的高表达，可降解细胞外基质，促进平滑肌细胞的增殖和移行，在粥样斑块的发生、发展及破裂中起到了重要的作用。Brown等[6]在研究心绞痛时发现，在不稳定型心绞痛患者的粥样斑块切片中，活化的MMP-9含量显著高于稳定型心绞痛患者，后来在Peterson等[7]的研究中进一步证实，不稳定型心绞痛患者粥样斑块中MMP-9的含量也显著高于稳定型心绞痛患者。Fukuda等[8]通过血管内超声选择观察即将行经皮冠状动脉介入术（PCI）的急性心肌梗死患者、不稳定型心绞痛患者和稳定型心绞痛患者的血清MMP-9浓度，结果证实急性心肌梗死患者和不稳定型心绞痛患者的血清MMP-9水平显著高于稳定型心绞痛患者。在急性冠脉综合征中，我们观察到血清MMP-9和SAA水平均显著高于稳定型心绞痛患者和健康人群，而稳定型心绞痛患者的血清MMP-9和SAA水平则较健康人群仅稍有升高，本观察提示在稳定型心绞痛和急性冠脉综合征中均有炎症反应的参与，且急性冠脉综合征的炎症反应要强于稳定型心绞痛。

现代研究认为，动脉的粥样硬化是一种慢性炎症免疫疾病，在粥样硬化斑块内有大量的炎性细胞浸润和炎性因子的参与，如巨噬细胞、T淋巴细胞的浸润，它们在粥样斑块的形成、发展及由静止的稳定斑块向不稳定斑块的演化过程中起到了重要的作用。许多炎性介质，如血管细胞黏附分子、趋化因子、细胞因子及C-反应蛋白在粥样斑块部位的表达明显增加，尤其是在斑块的破裂部位。研究证实，在急性冠脉综合征患者粥样斑块旋切标本中存在大量巨噬细胞浸润，在因急性冠脉事件死亡患者破裂斑块处也有大量的巨噬细胞浸润[9, 10]，在细胞因子和炎症介质的激活参与下，巨噬细胞、T淋巴细胞、血管平滑肌细胞均可表达MMP-9，但由于INF-γ的作用，不稳定斑块部位的血管平滑肌细胞发生凋亡，此时巨噬细胞就成为了表达MMP-9的主要细胞。激活的MMP-9大量降解纤维帽的胶原纤维，削弱纤维帽的强度，在一定外力的作用下，纤维帽破裂，大量的组织因子释放入血，激活血小板和启动凝血系统，从而导致急性冠脉综合征的发生。他汀类药物因其良好的降脂作用而广泛应用于临床，且其降脂以外的作用也越来越受到重视，目前已有部分临床实验证实急性冠脉综合征早期应用他汀类药物进行强化降脂治疗是有益的[11]。研究认为，他汀类药物对于急性冠脉综合征患者的益处主要来自于其抗炎作用。Jousilahti等[12]在研究中发现，冠心病患者经他汀类药物治疗后血清SAA水平较对照组有明显的下降，证实了他汀类药物的抗炎作用。核因子－κВ（NF-κВ）是各种炎症因子表达的诱导剂，他汀类药物能够稳定细胞浆中抑制性κВ活性，防止与其连接的NF-κВ进入细胞核激活炎症介导因子mRNA的产生[13]，从而降低白细胞的迁移能力，减少巨噬细胞的浸润和炎性介质的产生，亦起到稳定斑块的作用。本研究通过对82例ACS患者的临床观察发现经辛伐他汀治疗3个月后血清MMP-9和SAA水平较治疗前均有显著下降， 证实强化降脂治疗能够抑制粥样斑块的炎症反应，提示能减少急性冠脉事件的发生。

本研究证实SAA、MMP-9与急性冠脉综合征密切相关，提示SAA、MMP-9可能参与了急性冠脉综合征的发生发展，通过检测SAA、MMP-9对急性冠脉综合征的预测及诊断有一定的意义，亦为我们及时诊断及其防治提供了一条新的临床依据。而强化降脂治疗可在一定程度上抑制斑块的炎症反应，为急性冠脉综合征患者带来益处。

[参考文献]

[1]Artl A, Marsche G, Lestavel S, et al. Role of serum amyloid A during metabolism of acute-phase HDL by macrophages[J]. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2000, 20(3): 763-772.

[2]Migita K, Kawabe Y, Tominaga M, et al.Serum amyloid A protein induces production of matrix metalloproteinases by human synovial fibroblasts[J]. Lab Invest, 1998, 78(5): 535-539.

[3]Kataoka H, Kume N, Miyamoto S, et al. Oxidized LDL modulates Bax/Bcl-2 through the lectinlike Ox-LDL receptor-1 in vascular smooth muscle cells[J]. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2001, 21(6): 955-960.

[4]Imanishi T, Hano T, Sawamura T, et al. Oxidized low density lipoprotein potentiation of Fas-induced apoptosis through lectin-like oxidized-low density lipoprotein receptor-1 in human umbilical vascular endothelial cells[J]. Circ J, 2002, 66(11): 1060-1064.

[5]Galis ZS, Sukhova GK, Lark MW, et al. Increased expression of matrix metalloproteinases and matrix degrading activity in vulnerable regions of human atherosclerotic plaques[J]. J Clin Invest, 1994, 94(6): 2493-2503.

[6]Brown DL, Hibbs MS, Kearney M, et al. Identification of 92 kD gelatinase in human coronary atherosclerotic lesions：association of active enzyme synthesis with unstable angina[J]. Circulation, 1995, 91(8): 2125-2131.

[7]Peterson M, Porter KE, Loftus IM, et al. Marimastat inhibits neointimal thickening in a model of human arterial intimal hyperplasia[J]. Eur J Vasc Endovasc Surg, 2000, 19(5): 461-467.

[8]Fukuda D, Shimada K, Tanaka A, et al. Comparison of levels of serum matrix metalloproteinase-9 in patients with acute myocardial infarction versus unstable angina pectoris versus stable angina pectoris[J]. Am J Cardiol, 2006, 97(2): 175-180.

[9]Glass CK, Witztum JL. Atherosclerosis: the road ahead[J]. Cell, 2001, 104(4): 503-516.

[10]Lutgens E, Van Suylen RJ, Faber BC, et al. Atherosclerotic plaque rupture: local or systemic process[J]. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2003, 23(12): 2123-2130.

[11]Schwartz GG, Olsson AG, Ezekowitz MD, et al. Effects of atorvastatin on early recurrent ischemic events in acute coronary syndromes: the MIRACL study: a randomized controlled trial[J]. Jama, 2001, 285(13): 1711-1718.

[12]Jousilahti P, Salomaa V, Rasi V, et al. The association of C-reactive protein, serum amyloid a and fibrinogen with prevalent coronary heart disease--baseline findings of the PAIS project[J]. Atherosclerosis, 2001, 156(2): 451-456.

[13]Ortego M, Bustos C, Hernandez-Presa MA, et al. Atorvastatin reduces NF-kappa B activation and chemokine expression in vascular smooth muscle cells and mononuclear cells[J]. Atherosclerosis, 1999, 147(2): 253-261.

(收稿日期:2007-09-01)

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