小儿哮喘的免疫学发病机制研究进展

摘 要：据报道近二十年各国儿童哮喘发病率均呈明显上升趋势.，一些发达国家发病率高达20%～30%，我国儿童哮喘发病率0.9%～1.1%，南方地区12岁以下儿童约为2%，个别地区高达5%，是严重影响小儿健康的常见病。但到目前为止，小儿哮喘的发病机制还不清楚，据研究表明，遗传、精神因素、呼吸道感染、不良环境、药物、运动不当和异常的免疫反应均与哮喘发病有关联。因此，研究能抑制小儿哮喘发病机制是对医学的一种巨大贡献。本文就哮喘的免疫学发病机制作一简述，以供参考。

关键词：小儿哮喘；免疫学；发病机制

小儿哮喘是一种表现反复发作性咳嗽，喘鸣和呼吸困难，并伴有气道高反应性的可逆性、梗阻性呼吸道疾病，会严重危害儿童的身体健康，异常免疫反应在发病中起着重要作用，其主要病理过程为气道黏膜水肿，嗜酸性粒细胞、淋巴细胞和中性粒细胞浸润气道，导致内分泌物增多[1-2]。由于气道有炎症，使气道高反应性，细小支气管管腔狭窄甚至闭塞，血清和气道分泌物中总免疫球蛋白（IgE）和过敏原特异性IgE增高，该病理和病理生理改变的本质是异常的免疫反应。

1、遗传学背景

哮喘为多基因遗传病：其遗传度高达77%，但环境因素仅占23%。通过结合DNA芯片技术与临床表型关联的分析得出：哮喘候选基因的筛选已被越来越多的人所关注。目前已发现11q与过敏体质（atopy）有关，其控制总IgE和气道高反应性的基因位点位于染色体5q31成簇的细胞因子（IL-4，IL-13和IL-4受体）中。这些基因的突变导致细胞内信息传递因子信息传感和转化活化剂-6（STAT6）活化[4]，促使atopy和哮喘的发生。而且β2受体的突变与哮喘有紧密的关系，位于14q的T细胞抗原受体（TCR）和特异性IgE反应连锁。由此可见，哮喘的发病和atopy的形成均具有遗传背景.。然而近几十年，哮喘的发病率却在成倍的上升，这说明不仅仅是候选基因发生突变而导致的，主要原因是环境因素变化。此外，从已知的哮喘候选基因来看，均属免疫因子的基因位点，这些基因多态性的表型（临床表现）必然关系到免疫学改变[3]。

2、TH1/TH2 细胞功能失调

TH1 细胞的主要通过分泌IL-2和IFN- γ等细胞因子对抗细胞内细菌及原虫的免疫反应，对诱发器官特异性自身免疫病、器官移植排斥反应以及抗感染色疫中起面议调节作用，而TH2细胞主要分泌IL-4、IL-5、IL-6、IL-10、IL-13，能够在诱发过敏反应中调节体液免疫反应，并辅助B细胞合成转化免疫球蛋白，其中，分泌出的IL-4能够促进IgE的合成，IL-5和IL-8能够延长嗜酸性粒细胞在气道内的存活时间，所以，形成过敏体质的基础便是TH2的功能亢进[4]。

在一般情况下，TH1/ TH2细胞处于恒定状态，二者功能发生变化时又会产生相互影响，例如当哮喘患者TH1细胞功能下降时，TH2细胞的功能就反而增大，导致生成大量炎症因子，IFN- γ水平降低，IL-4、IL-5水平升高，说明患者体内TH1/ TH2功能失调，当然，TH1细胞和TH2细胞的功能并不是相互独立的，TH1/ TH2细胞起着相互抑制的作用，当TH1内的细胞因子IFN- γ拮抗TH2的IL-4和IL-10时，会导致TH2细胞的活性减弱，相反，当TH2细胞内的细胞因子IL-4和IL-10拮抗IL-2和IFN- γ时，TH1细胞的活性就会减弱。总免疫球蛋白会促进肥大细胞和嗜酸粒形细胞分化，进而形成以IgE为特征的速发型变态反应，即迟发型哮喘反应。

从最近的小儿哮喘发病机制的研究结果：诸多哮喘患儿的体内并不存在TH1细胞功能低下或者TH2细胞功能亢进的现象，由此表明，TH1/ TH2细胞失衡并不是导致小儿哮喘发病的唯一因素，还尚有其他亟待可知的机制参与。

3、TH2细胞引起免疫反应

1、嗜酸性粒细胞（eosinophil） 嗜酸性粒细胞属于白细胞，其具有粗大的嗜酸性颗粒，内含有过氧化物酶和酸性磷酸酶，气道全层会在TH2细胞内的细胞因子IL-5和 IL-13的诱导下聚集大量嗜酸性粒细胞，从而释放出炎症介质，主要有嗜酸细胞神经毒蛋白、胶原酶、NO、以及血小板激活因子等。

2、免疫球蛋白（IgE） IgE是人体的一种抗体，存在于血中，可以引起I型超敏反应，TH2细胞内的细胞因子IL-4能够促成lgE的合成，它与肥大细胞和嗜碱性粒细胞结合释放出炎性介质，从而产生免疫功能。

3、细胞黏附分子（CAM） 细胞黏附分子能够通过介导白细胞与内皮细胞及其他气道结构细胞的相互作用来调控白细胞在局部的聚集与归巢等活动[2]，由于TH2内细胞因子IL-6以及肿瘤坏死因子的刺激，导致炎症细胞大量在气道聚集。同时，血管细胞黏附因子、细胞间黏附分子、分泌因子都会到气道参与聚集。

4、趋化因子（chemokines） 趋化因子在炎症反应中有着不可替代的作用，它能够吸引白细胞移行到感染部位的一些低分子量趋化因子（多为8-10KD），同样，嗜酸细胞活化趋化因子也会参与到炎症细胞在气道聚集。

5、内皮素（Ets） 内皮素存在于血管内皮以及各种组织和细胞中，是调节心血管功能的重要因子，能够维持基础血管张力与心血管系统稳态。其合成主要取决于巨噬细胞原炎症因子和肿瘤坏死因子-α的调控。内皮素不仅能够有效收缩支气管平滑肌，而且还能促进黏膜下腺体的分泌以及促使平滑肌合成纤维细胞的增殖。

4、树突状细胞（DC）

树突状细胞是机体功能最强的专职抗原递呈细胞，能高效地摄取、处理和递呈抗原，自身有很强的免疫刺激能力，对小儿哮喘的发病机制起着至关重要的作用。其通常少量分布于与外部接触的皮肤部位，DC主要分为髓样DC（DCl）和淋巴样DC（DC2），DCl分泌的IL-12和IL-18促使TH0细胞分化为TH1细胞，由于IL-4的刺激，TH0渐渐向TH2发育，同时IFN- γ的正反馈刺激DCl 使TH1分泌更多的IL-12，因而导致DCl功能不足，TH1/ TH2细胞功能失衡，很大程度上，会引起人的过敏反应[5]。

DC有成熟状态和未成熟状态，在人体内， DC大部分是非成熟状态，未成熟DC有极强的抗原吞噬能力，在摄取抗原或受到外界因素刺激时就会分化为成熟DC，而成熟DC能有效激活初始型T细胞，近年来，人们越来越重视微环境因素对不成熟DC发育可能造成的影响，比如细胞因子。

最近研究表明又出现了低3种表型的DC[6]，即低分化DC，其吞噬功能很强，但分泌细胞因子的能力较弱，它与DC1、DC2不同的是，在提呈抗原的过程中并不会激活TH0细胞。由此看出，树突状细胞对小儿哮喘的发病具有关键作用。

5、免疫耐受现象

免疫耐受是指免疫活性细胞接触抗原性物质时所表现的一种特异性的无应答状态，如在抗原或过敏原刺激下，树突状细胞内不成熟的DC能够抑制气道炎症反应。但准确机制尚不明，导致不成熟DC诱导T细胞的无能化，可能是由于它们之间缺少共刺激分子。

6、哮喘的发作与因素

哮喘发作的前兆便是出现过敏体质，与TH2细胞不同，T细胞主要产生IL-10来抑制TH1细胞和TH2细胞，而TH3细胞主要分泌TGF-β来抑制炎症的反应，通过诱导共刺激分子，T细胞、TH3细胞由于与其配体的相互连接而被活化 ，从而导致细胞功能缺乏，免疫耐受状态被破坏，便出现了过敏体质。

由于近年来哮喘发病率急速上升[7]，随之便出现了各种导致因素，感染便是其中之一，感染的抗哮喘机制是极其复杂的，通过toll样受体细菌会促使TH1的发育，由于缺乏经常性呼吸道感染的原因，导致TH1不能完全发育，使新生儿时期，TH2细胞的功能亢进发展迅速，便形成了过敏体质。已有医学证明鼻病毒、腺病毒、衣原体或支原体呼吸道感染也会导致哮喘的发作，但是也并不是所有的呼吸道感染都能诱发哮喘的发作。是否导致哮喘的发作取决于病原体的抗原成分，成分不同，可能诱发哮喘也可能抗哮喘，哮喘的发作与感染机会并没有直接的关系。

7、哮喘的免疫学治疗

随着医学技术的不断更新，目前已研究出许多控制哮喘发作的方法，如气道吸入糖皮质激素、抗原特异性免疫疗法以及LgE单克隆抗体治疗等疗法，但这些并不能从根本上治疗哮喘，，如糖皮质激素，它只能控制哮喘症状，必须持续用药来预防复发。所以深入研哮喘发病机制探索出一种新的能够抑制哮喘的发作的疗法是有意义的。

由于哮喘发作的机制是免疫耐受被打破，所以想要研究出预防和治疗哮喘的有效方法就需重建免疫耐受，增强免疫耐受的方法如下：

7.1益生态学治疗：为激活黏膜免疫系统NOD2的活性来预防过敏性疾病的发生，可口服乳酸杆菌。

7.2抗原特异性免疫治疗：通过反复接触少量过敏原来调节机体的免疫应答，使机体产生耐受性，当机体再次接触过敏原时，便可减少介质释放，减轻气道炎症，从而降低气道反应性。

7.3脱敏治疗：脱敏治疗有口服过敏原和皮下注射过敏原，为提高其特异性免疫耐受，可通过诱导IL-10来抑制IL-4的产生。皮下注射过敏原已广泛应用于小儿哮喘的临床。

参考文献：

[1] 杨锡强.小儿哮喘的免疫学发病机制及其对策[J].中国当代儿科杂志，2010，3（5）：487-490.

[2] Zora， J.E.，Sarnat， S.E.，Raysoni， A.U. et al.Associations between urban air pollution and pediatric asthma control in El Paso， Texas[J].Science of the Total Environment，2013，448：56-65.

[3] 郑春盛，林青，林丽婷等.小儿哮喘与白三烯关系的研究 （附109例分析）[J].福建医药杂志，2009，25（3）：167-169.

[4] 李忠东.小儿哮喘的免疫学发病机制及其对策[J].中国保健营养（中旬刊），2013，21（11）：29-29.

[5] Saglani，S.，Lui，S.，Ullmann，N. et al.IL-33 promotes airway remodeling in pediatric patients with severe steroid-resistant asthma[J].The Journal of Allergy and Clinical Immunology，2013，132（3）：676-685.

[6] Dondi，A.，Tripodi，S.，Panetta，V. et al.Pollen-induced allergic rhinitis in 1360 Italian children： Comorbidities and determinants of severity[J].Pediatric allergy and immunology： official publication of the European Society of Pediatric Allergy and Immunology，2013，24（8）：742-751.

[7]刘恩梅，杨锡强.小儿哮喘免疫学发病机制进展[J].实用儿科临床杂志，2012，19（12）：1103-1104.