西地那非临床应用的研究进展

摘要：西地那非（Sil）1998年问世以来，从基础到临床进行了广泛的研究，成果丰硕。循证医学资料表明，Sil治疗功能障碍（ED）具有良好的安全性、耐受性、有效性。对不同病因和多种伴发疾病以及并用除硝酸酯类外药物的ED患者均有显著疗效；还认为Sil长期服用防治ED是可行的。Sil提高cGMP水平，在细胞信号转导系统中，发挥重要作用，具有较广泛的生物活性和药理作用。因此，Sil治疗非ED疾病的信息受到关注，本文作了重点论述。

关键词：西地那非；障碍；非障碍应用

中图分类号：R983文献标识码：A文章编号：1672-979X(2008)03-0052-08

An Update on Clinical Application of Sildenafil

HUANG Shou-wu1, CUI Yi-tai2

( 1. the First Affiliated Hospital, Henan University of Science and Technology, Luoyang 471003,China; 2. Tianjin Medical University, Tianjin 300070, China)

Abstract：Since the advent of sildenafil（Sil）in 1998, the progress on experiments in vitro and clinical trials has been remarkable. Evidence-based medicine information has confirmed that the use of Sil for erectile dysfunction (ED) is safe, tolerable and effective, irrespective of varying etiologies and diverse comorbidities, or receiving concurrent combinations of other drugs but nitrates, and the long-term use of Sil for ED is also feasible. Owing to the key role of cGMP in the cell signal transduction system, more biological activities and pharmacological actions of Sil have been discovered by increasing the level of cGMP. The new and emerging area of information on Sil for non-ED is highlighted in this review.

Key words：sildenafil; erectile dysfunction; non-erectile dysfunction application

西地那非（sildenafil, Sil）是美国辉瑞（Pfizer）制药厂开发的治疗男性功能障碍（简称障碍，erectile dysfunction，ED）的药物，因用其枸橼酸盐，故全称为枸橼酸西地那非（sildenafil citrate），商品名：Viagra（伟哥，在我国称“万艾可”）。1998年上市以来，全世界掀起了一股“伟哥热”（Viagramannia）。 目前，“伟哥热”仍在全球升温，成为医药市场中销路最好的药物之一[1]。

研究报告不仅肯定了Sil对ED的疗效，还发现其具有多种非ED方面的生物活性和药理作用[2]。本文就有关的最新研究成果，加以综合分析。

1西地那非作用机制

上世纪90年代早期，研究[2,3]证实，性刺激可使海绵体神经末梢产生神经递质，即一氧化氮（NO），扩散进入海绵体平滑肌细胞，使细胞内环磷酸鸟苷（cGMP）水平升高，导致平滑肌松弛，海绵窦扩张充血，使。从而使研究思路转向如何提高cGMP水平。

随着分子生物学、细胞生物学的研究进展，细胞信息转导系统的作用和传递机制已逐渐阐明。即信息分子靶细胞受体细胞内信号系统启动靶细胞生物学效应，是维持机体正常机能的基本生物学机制。不同的信息物质，通过不同的转导途径，产生生物学效应。

的生理功能，如图1所示，主要通过两条信号途径调节和非状态[3,4]：（1）NO-cGMP途径（NO-cGMP pathway）或称NO-cGMP信息转导系统（NO-cGMP signal transduction system）；因L-精氨酸是NO合酶（NO synthase, NOS）的底物，亦称L-精氨酸-NO-cGMP途径（L-Arg-NO-cGMP pathway）。NO-cGMP途径是重要的信息转导途径之一。其信号分子为NO, NO是通过NOS氧化L-精氨酸的胍基而产生的。NOS分为固有型（constitutive NO synthase, cNOS）和诱生型（inducible NO synthase, iNOS），前者又分为内皮型（eNOS）和神经型（nNOS）。 NOS在生理状态下存在于内皮细胞和脑细胞等组织中。NO为第一信使，激活细胞液内的具有鸟苷酸环化酶（guanylate cyclase, GC）活性的可溶性受体，使GTP环化产生cGMP；cGMP作为第二信使激活蛋白激酶G，使Ca2+离子降低，导致血管平滑肌松弛等生物学效应，使。但是，组织中存在的磷酸二酯酶5（phosphodiesterase 5，PDE 5）可使cGMP降解为5＇GMP，使其失去活性；（2）RhoA/Rho-激酶途径（RhoA/Rho-kinase pathway）[4]Rho激酶被RhoA [一种与GTP结合的小蛋白质（a small GTP-binding protein）] 激活，激活的Rho激酶（α与β异构体）在肌球蛋白轻链苏氨酸(Thr)-696位磷酸化”调节性肌球蛋白磷酸酶靶Ⅰ型 （regulatory myosin phosphatase target subunit Ⅰ）”，并抑制其活性，促进平滑肌进入收缩状态，即非状态。在状态下，这一途径还被NO/cGMP/G蛋白抑制，在RhoA的丝氨酸(Ser)-188位磷酸化使其失活。此外，RhoA/Rho激酶还抑制eNOS基因在上的表达及其活性；在人内皮细胞的RhoA/Rho激酶途径可抑制Akt-依赖性eNOS的Ser-1177的活性/磷酸化。从而使转为非状态。

各种性刺激通过大脑的中枢（桥脑的网状结构和扁桃体）传出至脊髓腰骶段（T12-L2, S1-S4）中枢，再经非肾上腺和非胆碱神经纤维末梢，激活nNOS产生神经信号NO，提高cGMP水平，并阻抑RhoA/Rho-激酶途径， 使海绵体中的平滑肌松弛，导致流入海绵体的动脉血增加和流出的静脉血减少，实现的功能。Sil因其抑制PDE5，提高了海绵体组织中的cGMP水平，故有抗ED作用。Sil亦称PDE5抑制剂。动物实验还发现[4]，初始以后，由于血流增强的刺激，可促进Akt-依赖性eNOS磷酸化（图 1），使内皮细胞中的eNOS激活，进一步提高cGMP水平，使功能增强；此外，Sil有抗平滑肌细胞凋亡和减少纤维组织增生的作用，有利于维护老年人功能。

nNOS;神经型NOS;PI3-kinase:磷酯酰肌醇3-激酶；Akt:v-akt基因编码的蛋白激酶；P-eNOS: 磷酸化内皮型NOS;Ser-1177: 1177位丝氨酸；PDE 5: 5型磷酸二酯酶；RhoA/Rho-kinase:RhoA/Rho-激酶

上调├─ 抑制

图 1生理功能的途径

2西地那非的药动学和药效学

Sil是第一个口服抗ED药物，因其使用方便，颇受患者青睐。进入体内的Sil命运如何是近年来研究的热点。Mehrotra等[5]综述了有关研究成果，代表这方面的最新观点。

空腹状态下，Sil口服以后，迅速被吸收，1 h内可达血浆峰浓度（Cmax），多数报告为30 min~2 h，但也有11 min的报告；口服治疗剂量（25~100 mg）, 其Cmax为127~560 μg/L；因肠壁代谢、肝脏首过效应，口服Sil的绝对生物利用度平均值只有38 %~ 41 %；高脂肪餐影响吸收，峰时间（tmax）延迟约1 h,Cmax减少29 %，血药浓度-时间曲线下面积（AUC）减少11%，但哪种食物使tmax增加、使Cmax减少，目前尚不明确。

如表1[5]所示，与其他药物相互作用问题的研究亦取得进展，为调整用药剂量提供参考资料。

所有PDE5抑制剂在人体内有很大的分布容积，而人体体液总容积约42 L。Sil静脉注射后，平均稳态分布容积（Vss）高达105 L，表明除体液外，还分布在组织中，还可能与血管外蛋白质结合。Sil及其代谢产物（UK-103 320）与血浆蛋白均有很强的结合力（~96 %）；Sil与白蛋白的结合量，与UK-103 320和白蛋白、α1-酸性糖蛋白（α1-acid glycoprotein）的结合量几乎相等。

Sil在肝脏经细胞色素 P450（CYP）酶系进行代谢，主要代谢途径是通过其亚型-CYP3A实现的，CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6也参与，代谢反应十分复杂。已知的代谢产物有16种，主要是N-去甲基西地那非（N-desmethyl sildenafil）即UK-103 320， 仍有药理活性，占原形药效的50%，可达到影响药物的效果和安全性的血浆浓度；73 %~88 %的代谢产物从粪便排泄，6 %~15 %从尿排泄，尿和粪便中均测不出原形Sil。Sil的t1/2为3~5 h。

肝功能不全患者，口服Sil的消除率减少46 %，使AUC增加84 %，Cmax增加47 %，t1/2延长34 %；有肾功能损伤患者，亦可使血药浓度升高，均应减少Sil剂量。

3西地那非的抗ED临床应用

Sil上市后不久，临床研究报告即肯定其对ED的治疗是安全而有效的，这一结论，随后又经全球范围多中心循证医学研究加以验证。临床研究试验的主要终点是，硬度、成功率。通过“国际功能指标”（IIEF）问卷调查和受试者对硬度的自我评估，以确定疗效。硬度分为4级：1级=，但不硬；2级=变硬，但不足以插入阴道；3级=硬度足以插入阴道，但不充分；4级=硬度充分而持久。

以双盲、安慰剂对照的方法观察Sil治疗ED临床效果，Sil治疗组316例，对照组216例，治疗24周，最后4周分析疗效。结果，服用Sil 50，100 mg的患者，其硬度达到3级或4级者超过80 %，而且达到4级者比对照组多5～6倍。新近的报告表明，治疗的最后4周的结果，从基线硬度1级改善至3、4级者，Sil 50 mg者45 %，100 mg者78 %，安慰剂者12 %；改善至4级者，治疗组35 %，安慰剂组为0。其他研究报告均有相同的结论，即Sil在改善硬度方面有非常显著的效果（P< 0.000 1），剂量100 mg者疗效最好[1]。

研究还表明[6]，Sil抗ED作用具有广泛的适应证。无论患者年龄、种族、体重指数以及ED严重程度、时间长短和病因如何，均可应用。还包括多种伴发疾病，如糖尿病、缺血性心脏病、周围血管疾病、高血压、抑郁症、肾病、根治性前列腺切除术后等。此外，应用抗抑郁药、抗精神病药、抗高血压药[7]、利尿剂、降脂药、口服降糖药和胰岛素造成的ED均有显著疗效。

2006年9月召开的国际性医学学会第12届世界大会认为，西地那非类制剂可安全、有效地治疗不同国家、不同病因和不同病情的ED患者，临床有效率约为80 %。

服用Sil的禁忌证是同时服用任何类型的硝酸酯类药物，因两药同时服用可引起血压下降。Sil的不良反应少，患者耐受性好，因不良反应而终止服药的发生率，在Sil组与安慰剂组之间无显著差异。在25~100 mg可调整剂量的Sil临床研究报告中，常见的不良反应有：头痛、面色发红、消化不良，其他还有鼻塞、鼻炎、视觉异常、腹泻、头晕、皮疹、呼吸道感染等。这些不良反应总的来说是短暂的，程度为轻、中度，能自行缓解。从表2可以看出，随着时间的推移，不良事件的发生率并未增多，还有所减少[1]。如头痛从1998年的16 %减少至2006年的13.5 %。曾有报道，服用Sil的患者发生非动脉性前部缺血性视神经病（nonarteritic anterior ischemic optic neuropathy， NAION），发生率为每年2.8人/100 000患者，而≥50岁男性美国人中，NAION的自然发病率为每年2.5人/100 000人，表明两者无明显因果关系[1,8]。长期服用Sil的问题，尚需进一步评估研究，但多数有关专家认为是可行的，并推荐每天服用Sil以预防ED[9]。

Sommer等[10]认为，夜间可促进充分氧合，并且降低胶原水平，每晚服用Sil，而不是按需服用，可以促进夜间，从而有利于ED患者功能的恢复。他观察了76例ED病史6 个月以上的患者。第一组每晚入睡前服Sil 50 mg，第二组按需服Sil 50~100 mg。第三组不服用任何药物。治疗12 个月，紧接2个没有治疗的洗脱期，第１个洗脱期为1 个月，对治疗有效的患者还有另外6个月的第2个洗脱期。在治疗后12个月和13个月时，采用IIEF问卷和动脉收缩期最大流速（PSV）判断疗效。IIEF评分超过26分者定义为功能正常。结果，在第1个洗脱期后，第一组中有58.8 %的患者IIEF评分超过26，而第二组仅有9.7 %；第一组患者海绵体动脉PSV从（29.4±9.8）cm/s提高到（38.9±10.3）cm/s （P

为验证每晚服用Sil， 而不是按需服用，对逆转ED的效果， Sommer[11] 最近又报告了随机临床试验。研究采用前瞻性非盲方法，纳入研究对象为轻度-中度动脉性ED患者112例，随机分为A组和B组，A组每晚服用Sil 50 mg，B组按需服用Sil 50 mg 或100 mg，治疗12 个月，随后接受1 个月和 6 个月2个没有治疗的洗脱期，再进行评估，未接受治疗的ED患者也参与评估，按IIEF的功能部分(EF)和海绵体动脉PSV评判效果。结果，A组，IIEF EF正常者48例中29例（60.4%）， PSV改善11.2 cm/s（95 % P=0.012）; 治疗6 个月后，IIEF EF仍保持正常、PSV仍稳定者29例中28例（97%）；B组， IIEF EF正常者49例中4例（8.2 %）；PSV改善只有3.4 cm/s （P=0.435）; 未经治疗者，IIEF EF正常者18例中1例（5.6 %）, PSV轻度减慢。作者认为，逆转ED的效果，每晚服用Sil优于按需服用，值得进一步研究。

Fujisawa等[12]报告，以Sil 25 mg 或50 mg治疗伴有各种病因的ED患者54例，年龄≥60岁，接受治疗时间为（12.3±6.5）个月（1~25 个月）, 以IIEF 5计分评估疗效，所有患者治疗后的评分均显著增加，从8.5±3.9增至20±4.2，P

对长期使用西地那非满意度的研究显示[13]：1年为98.1 %，2年为96.6 %，3年为94.8 %，4年为96.3 %，可见其疗效是经得起时间考验的，值得深入研究。

4西地那非的抗非ED研究

4.1概述

NO的作用几乎遍布机体各个系统，NO不仅来源于血管内皮细胞，亦来源于血管外膜的神经和支气管上皮细胞。来自内皮细胞以外的NO通过旁泌通讯的网络结构（networks of paracrine communication）机制产生cGMP，对其邻近组织细胞介导非内皮依赖性的平滑肌舒张。因此，cGMP在调控机体生理功能和逆转病理生理机制方面起着重要作用。例如神经元细胞利用NO调节邻近神经元细胞的递质释放，并可调节脑血流量使之与神经元活性相匹配；同样的机制，支气管上皮和内皮细胞则利用NO使通气与血流灌注相平衡；肾脏的致密斑上皮细胞释放NO以扩大入球小动脉，从而增加肾小球滤过。

Sil上市以后，在治疗ED的广泛临床应用中，不仅验证了对ED患者安全而有效，而且发现，Sil有保护心、肺的作用，能使体力活动能力增强，呼吸困难减轻，缺氧的耐受力增加，肺动脉压降低等征象[14-28]。从而激发了研究工作者对非ED作用的研究热情，从实验室研究到临床观察均获得了令人鼓舞的苗头，Sil抗非ED的药理作用和临床应用已成为当前的研究热点。2003年，Cremers等[14]对Sil在非ED领域的临床应用作了系统的评述（表3）。近年来，文献中又有新的研究成果报道，如抗基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinase， MMPs）活性[2]，改善前列腺肥大所致的下尿道症状[28]，等。2005年美国FDA批准Sil为肺动脉高压治疗药物在临床应用，但商品名改为Revatio。从此，开创了Sil 治疗非ED疾病新用途。

4.2肺动脉高压

引起肺动脉高压（PAH）的途径有: （1）花生四烯酸途径中前列环素I2(PGI2)降低、血栓素A2（TXA2）升高；（2）NO-cGMP途径中NO合成减少、cGMP水平降低；（3）内皮素途径。针对这些途径研发的新药如PG类似物、PDE 5抑制剂如Sil、内皮素受体拮抗剂等已用于临床，患者生存率明显改善。研究成果表明，肺动脉高压“无药可医”的年代已经结束。

Sil通过抑制PDE 5对cGMP降解，从而使cGMP升高。因此，Sil可使肺血管扩张，肺动脉压和肺血管阻力下降，心输出量增加，肺内气体交换改善，患者活动能力增强。对原发性和继发性PAH均有良好疗效。

2001年，Zhao等[15]通过志愿者试验和小鼠试验发现，Sil能降低氧所致的肺高压（pulmonary hypertension）发生率，并认为与eNOS-NO-cGMP途径发挥重要作用有关。

2005年，Nazzareno等[16]报告了多中心研究结果。纳入研究对象的为有症状的PAH 278例，采用随机双盲和安慰剂对照的方法进行观察，为期12 周。Sil治疗组分为3个剂量，即20，40，80 mg，口服，每日3次。主要终点为6 min步行距离，经与安慰剂校正后的结果是，与治疗前相比，3个Sil治疗组分别增加45 m（+13.0 %）、46 m（+13.3 %）和50 m（+14.7 %）； 完成治疗的222例，1年后为51 m。总的结果显示，Sil治疗PAH有显著效果，不仅运动能力改善，而且患者的WHO功能评分和血流动力学均获得显著好转（P

Barreto等[17]报告14例PAH和1例肺静脉阻塞病（pulmonary veno-occlusive disease）， 给予Sil治疗。75 mg，每日3次，观察1年，获得良好效果。运动能力增强，即6 min步行距离中位数，从治疗前的387 m增加至治疗后的462 m，P

PDE 5功能及其抑制剂对肺的作用已经阐明。吸气时的肺泡扩张形成的刺激，可使局部NO产生增加，启动NO-cGMP信号转导系统，导致cGMP增多，使血管平滑肌松弛，肺血管扩张。Sil作为PDE 5抑制剂，可阻止PDE 5对cGMP的降解，增强cGMP的作用，导致血流增多，使通气与血流灌注相匹配，即Sil使通气量大的区域的cGMP水平升高，使血流相应增加，气体交换增强，血氧浓度提高，呼吸困难改善。

Ghofrani等[19]观察了以Sil治疗肺纤维化的效果。他们以随机对照非盲的方法进行临床试验，纳入试验组16例患者，均诊断为严重肺纤维化，伴有肺活量和CO弥散功能减退以及PAH，需要长期鼻导管吸氧维持呼吸。多种惰性气体清除法（multiple-inert-gas elimination technique）测定，存在右左分流，通气/灌注（V/Q）失衡，气体交换不正常。16例随机分为2组：8例静脉滴注依前列醇（epoprostenol），每1 min 8 ng/kg，8例口服Sil 50 mg。试验前，2组患者均显示右左分流，分流率4.8 %, 低V/Q区域的分流率为0.1 %。结果，依前列醇组，V/Q不匹配增加（分流率16.8 %, 低V/Q区分流率3.8 %）；而Sil组分别为3.3 %和0.0 %，使V/Q 维持匹配，动脉血部分氧分压升高14.3 mmHg。PVR指数减少：给NO吸入者减少21.9 %，依前列醇组减少36.9 %，Sil减少32.5 %，而肺与全身血管阻力之比率的减少则只见于应用NO和Sil的患者。作者认为，Sil获得的效果可能与下述机制有关：（1）内源性NO或其他激活剂如利钠肽（natriuretic peptides）,使肺内cGMP生成增多；（2）对肺血管扩张的高度选择性，而对全身血管扩张不明显；（3）使V/Q恢复匹配，以改善气体交换，提高动脉血氧含量。

Ladha等[20]在以大鼠的试验中发现，Sil能维护肺泡发育生长和肺血管形成，降低肺血管阻力、右心室肥厚和血管中膜增厚，从而，使高血氧所致的肺损伤动物，改善肺泡生长和减少PAH发生。作者认为，这一研究成果提示Sil的保护肺组织作用可能有临床意义，特别是对围产期婴儿的支气管肺发育不良（broncho-pulmonary dysplasia）可能有预防和治疗作用。

Richalet等[21]在海拔4 350 m的高原地带，以随机双盲安慰剂对照方法，对12名志愿者进行了观察。结果发现，Sil对高原PAH有预防作用，可改善气体交换，减轻高原性低氧血症，增强活动能力。

Madden等[22]报告，终末期慢性阻塞性肺病（COPD）和特发性肺纤维化并发PAH的老龄患者（68~86岁）7例，接受Sil治疗（50 mg, 一日3次）8 周后，患者自觉好转，活动能力增强；实验室检查：PVR下降，6例心输出量增加，PAH降低，2例COPD患者的右心室功能改善。说明Sil对肺实质性病变有治疗作用。

4.3保护心功能

近20年来，在心肌缺血研究中，提出了缺血预处理、亦称缺血预适应（ischemic precondition-ing，IPC）的概念。研究者发现，先给予短暂的缺血预处理可减轻再次缺血所致的损伤， 随后的研究肯定了心肌缺血预适应的保护作用， 即缺血预处理可诱导缺血耐受。还发现利用药物干预（pharma-cological precondioning，PPC），可启动和增强机体固有的内源性保护作用。

药物干预，亦称化学预适应（chemical precon-ditioning），与腺苷受体、ATP敏感性钾通道（KATP通道）、氧自由基、凋亡相关基因的激活以及与PDE 5抑制剂（如Sil）等有关。如图2所示[23]，Sil的扩血管作用可使内源性预处理介质释放，并激活心肌细胞内信号途径，导致线粒体KATP 通道开放，产生保护心脏效应。

Das等[24]的动物试验表明，Sil有阻止心肌细胞坏死或凋亡的作用，并发现这一作用与启动NO信号系统有关。他们认为，Sil可防止心肌细胞因缺血/再灌注所致的损伤，因而有临床应用的潜能。

Ockaili等[14]在家兔实验中发现，Sil有减少心肌梗死面积的作用，而给予线粒体KATP通道阻滞剂则梗死面积增加，说明Sil的心脏保护作用与线粒体KATP通道开放有关。Gori等[25]对10名男性健康志愿者进行试验的结果表明，口服Sil可防止因缺血/再灌注所致的内皮细胞功能损伤，他们也认为这一作用是通过开放KATP通道介导的。

Bocchi等[26]观察了慢性心力衰竭（CHF）伴有ED病史男性患者23例[年龄（50±10）岁]，采用随机分组、安慰剂对照交叉试验进行研究。大多数患者有中度或重度心衰。第一次试验前1 h，服用Sil 50 mg或安慰剂；第2天运动试验前，改服另一种药（安慰剂或Sil）。结果，Sil可改善患者的运动功能，与服用安慰剂时相比，服Sil后耗氧量和二氧化碳生成量显著改善；总运动时间亦显著延长。功能评分增加。作者认为，服Sil的益处超过其不良反应。成功治疗CHF患者的ED不仅可以改善性关系，还可提高心衰治疗的质量和成功率。

Fisher等[27]报告，Sil有减轻小鼠应用阿霉素（doxorubicin）对心脏毒性作用（cardiotoxity），以Sil作预防性治疗，可防止心肌细胞凋亡和左心室功能不全。

4.4神经系统疾病[29-31]

目前，Sil用于神经系统疾病的研究尚处于动物实验阶段。美国Oakland大学神经科，2003年至2005年之间已发表实验报告3篇，结果均表明，Sil治疗中风后的大鼠有良好效果：在缺血区脑组织周围可见血管再生增多，神经突触和神经细胞再生增强以及神经功能恢复。2006年Patil等[30]的动物实验亦表明，Sil可逆转大鼠因糖尿病和电休克受损的认知能力，他们认为，Sil对神经变性疾病的神经细胞有保护作用。

Sil可使内源性预处理介质（如腺苷、缓激肽）释放并激活心肌细胞内信号途径，释放NO。NO增多可激活GC，生成cGMP。cGMP 使线粒体的KATP通道开放。

注：GC=鸟苷酸环化酶（guanylyl cyclase）

2006年，Erceg 等[31]报告，肝衰竭或高血氨的大鼠和死于肝性脑病的患者，大脑的glutamate-NO-cGMP途径受损，导致小脑细胞外cGMP水平下降，使动物学习能力减低；在受试动物中观察到，Sil可通过血脑屏障，长期服用，可增加细胞外cGMP水平，使因肝衰竭而受损的学习能力得到恢复，并认为增加细胞外cGMP水平可改善肝性脑病患者的认知功能。

5展望

Sil 是1998年问世的，当时预言将对ED的治疗产生突破性的变化。9年的临床实践，已经证实Sil对ED的治疗安全而有效，也说明当时的预言是正确的。研究还表明，Sil长期应用，可逆转ED，提高老年人生活质量，可望改写男性ED历史。

随着研究工作的深入，目前还发现Sil有抗非ED的药理作用，对治疗非ED疾病的疗效，令人鼓舞，为研究某些难治性疾病提供了新的思路，给人们带来新的期待。

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