浅析糖尿病并发症――糖尿病脑病

【摘 要】目的：糖尿病脑病是糖尿病并发症之一，以认知功能障碍为主要表现。此病的发病机制复杂，其诊断标准不明确。本文从糖尿病脑病的发病机制、病理形态改变、临床表现及与Alzheimer病、神经营养因子之间的关系等方面阐述糖尿病脑病的研究现状和进展。

【关键词】糖尿病 糖尿病脑病 认知功能障碍

【文章编号】1004-7484（2014）07-4039-01

【Abstract】Objective：Diabetic encephalopathy is one of the complications of diabetes. Cognitive dysfunction is the main performance. The pathogenesis of this disease is complex， and its diagnosis is not clear. This paper expounds the research and progress of this disease from the pathogenesis， pathological changes in morphology，clinical manifestations and the relationship between Alzheimer's disease and neurotrophic factor.

【Key words】diabetes mellitus； diabetic encephalopathy； cognitive dysfunction

糖尿病是一种以血糖升高为特征的代谢紊乱综合征，发病率逐年上升，已成为发达国家的第三大疾病，在我国现患糖尿病的人口数已超过20%。糖尿病的慢性并发症遍及全身各重要脏器，对脑损害的研究主要集中在糖尿病脑血管病变。随着对糖尿病研究的逐步深入，认为糖尿病与认知障碍之间有明显的相关性，是诱发Alzheimer病（Alzheimer's disease，AD）的一个危险因素，在临床表现中表现为认知功能障碍、痴呆、精神性疾患等慢性脑病症状，且其发病隐匿、进展缓慢。早在1965年Nielsen曾提出过“糖尿病脑病”的概念，目前对糖尿病脑病的研究包含了病理、影像、神经生化、神经心理及行为等多方面的内容[1]，在其发病机制方面也有一定的研究进展，但对此病的诊断目前仍无金标准。

1 糖尿病脑病发病机制

糖尿病对脑的影响包括血管性因素及非血管性因素。

1.1 血管性因素

1.1.1 血流动力学的改变 糖尿病时血管内皮功能和血小板凝集功能障碍加重，导致血管内皮增殖和血浆粘稠度增加，从而出现腔隙性脑梗死及脑血栓等并发症[2]。在糖尿病状态下，来源于神经元的一氧化氮水平出现改变，神经元一氧化氮能够损害局部缺血的大脑。同时糖尿病脑缺血时血管的通透性明显增加、脑血流量和脑血管表面积明显减少[3]，加重缺血后脑损害。

1.1.2 血脑屏障变化 动物研究显示血脑屏障的改变可能是导致糖尿病认知功能障碍的原因，主要包括血脑屏障的完整性破坏及通透性增加。血脑屏障的屏障作用是由内皮细胞的紧密连接和内皮细胞表面的离子电荷所形成，糖尿病导致大脑微血管病变可破坏其完整性，导致被限制的分子进入大脑实质。但Jiapei Dai等[4]对糖尿病患者脑的研究中，未发现血脑屏障的通透性增加。目前认为，血视网膜屏障与血脑屏障的结构有一定的相似性，因此两者可能存在相同的病理改变，此观点有待进一步研究。

1.1.3 氧化应激和非酶性蛋白糖基化 由于糖尿病的糖脂代谢紊乱，体内可产生大量自由基，使机体抗氧化系统功能减弱，导致氧化应激。氧化应激的作用过程与蛋白糖基化密不可分，糖基化反应也常伴随着氧化反应，两者互相协同导致了糖尿病慢性并发症的发生及恶化，扩大了老化的相关性改变[5]。

1.2 非血管性因素

1.2.1 乙酰胆碱合成减少 脑内胰岛素主要来自外周，少量由局部如海马、额叶前皮质等分泌。脑内胰岛素受体（insulin receptor，IR）mRNA定位于神经元胞体上，IR蛋白密集在海马的锥体细胞轴突、下丘脑肾上腺素能神经元末端及大鼠嗅球的树-树突触小体的细胞膜表面，并在下丘脑、海马、嗅球及与认知密切相关的皮层脑区表达丰富[6]。目前乙酰胆碱被认为是学习、记忆和认知功能中最重要的神经递质，其缺失的严重程度与痴呆程度密切相关。

1.2.2 神经发生障碍 新近的研究表明，侧脑室室管膜下区终生存在的神经干细胞[7]可不断增殖、分裂产生新细胞，此过程称为神经发生。胰岛素可改善糖尿病大脑功能的机制可能与相应的受体介导信号系统调节神经发生有关。

2 糖尿病脑病理、形态学改变

通过病理研究发现，糖尿病出现脑功能异常的主要原因为神经元的凋亡。Nielsen观察16例1型糖尿病患者脑组织尸检标本，均发现脑膜广泛纤维化，神经元丢失和轴突变性。同时发现糖尿病大鼠在建模后5个月才出现脑血流减少，而在糖尿病发病早期，大鼠脑部海马和皮质已经出现了实质性的变化即星形胶质增生，这种变化与应激、老化等刺激因素在中枢神经系统的影响非常相似。随着CT及MRI等影像学技术的发展及临床应用的普及，发现与同年龄对照组相比，糖尿病患者的脑组织明显萎缩，脑室增大。在磁共振中显示患者海马及杏仁核萎缩，且此萎缩与脑血管病变无关[8]。

3 糖尿病脑病的临床表现和诊断

学习记忆障碍是糖尿病中枢神经系统并发症的主要临床表现，不同类型的糖尿病表现也不同。国外有学者提出[9]，在1型糖尿病患者的认知功能中，受损最严重的是概念性推理能力、信息处理速度和获取新知识的能力。2型糖尿病患者主要出现遗漏、曲解，大小错误及遗忘错误。此外，糖尿病患者伴发抑郁症的比率明显高于普通人群。研究表明糖尿病患者抑郁症状突出，不良情绪对糖尿病的代谢控制和病情转归有消极影响。

目前对糖尿病脑病的诊断缺乏金标准，主要依靠临床表现，无特异的辅助检查手段。

4 研究热点

4.1 糖尿病与AD AD是以β淀粉样蛋白（β-amyloid protein，Aβ）沉积、神经元纤维缠结和胆碱能神经纤维减退为主要病理特征。其主要表现为遗忘、记忆力减退及认知功能减退。

Aβ是老年斑形成的始动因子。在糖尿病胰岛素抵抗时，由于胰岛素降解酶的底物是胰岛素和Aβ，胰岛素作为Aβ的竞争性结合底物，可抑制Aβ的降解，加重中枢神经细胞Aβ的沉积，促进AD的发生。人群研究发现[10]，具有胰岛素抵抗的慢性高胰岛素血症患者，以及空腹及餐后血胰岛素水平增高的正常人，其认知功能减退甚至痴呆发生的危险性显著升高。而在胰岛素缺乏的STZ-糖尿病鼠海马神经元中，因其胰岛素降解酶表达减少，同样可使Aβ沉积。中枢神经系统中几乎所有细胞都能合成Aβ前体蛋白，胰岛素能促进α分泌酶的活性，使Aβ前体蛋白产生可溶性Aβ前体蛋白α，减少Aβ产生，当胰岛素缺乏或功能异常，可使具有神经营养作用的可溶性Aβ前体蛋白α减少，Aβ增加，促进老年斑的形成和神经元的退行性变。

目前认为糖尿病是AD重要危险因素，AD可能是出现糖尿病脑功能异常的原因之一。但也有学者对2型糖尿病与AD关系的临床研究中发现[11]，AD患者易出现2型糖尿病及糖耐量异常，而在2型糖尿病患者脑中未发现Aβ沉积增多。糖尿病与Alzheimer病（AD）之间的相互关系仍不明朗，有待进一步研究明确。

5 问题和展望

目前仍无法完整阐述糖尿病脑病的发病机制。对于此病的病理研究主要来源于啮齿类动物，人脑研究仅见于Nielsen的1型糖尿病报告，无2型糖尿病资料。在临床研究中，以回顾性研究为主，缺乏早期和亚临床脑功能改变的前瞻性临床研究。

人类高级脑功能的研究是最具挑战性的课题之一。但缺乏有关对糖尿病脑病发病机制及诊断的报道，有待开拓新的领域。对此病的发病机制、诊断及治疗进行深入的临床研究，对糖尿病脑功能改变的早期防治具有决定性意义。

参考文献

[1] Gispen WH， Biessels GJ. Cognition and synaptic plasticity in diabetes mellitus. Trends Neurosci， 2000，23（11）：542-549.

[2] Dalal PM， Parab PV. Cerebrovascular disease in type 2 diabetes mellitus. Neurol India， 2002，50（4）：380-385.

[3] Fouyas IP， Kelly PA， Ritchie IM， et al. Cerebrovascular responses to pathophysiological insult in diabetes rats. J Clin Neurosci， 2003，10（1）：88-91.

[4] Dai J， Vrensen GF， Schlinqemann RO. Blood-brain barrier integrity is unaltered in human brain cortex with diabetes mellitus. Brain Research， 2002，954（2）：311-316.

[5] Mohamed AK， Bierhaus A， Schiekofer S， et al. The role of oxidative stress and NF-kappaB activation in late diabetic complications. Biofactors， 1999，10（2-3）：157-167.

[6] Park CR. Cognitive effects of insulin in the central nervous system. Neurosci Biobehav Rev， 2001，25（4）：311-323.

[7] Seaberg RM， Van der Kooy D. Adult rodent neurogenic regions： the ventricular subependyma contains neural stem cells， but the dentate gyrus contains restricted progenitors. J Neurosci， 2002，22（5）：1784-1793.

[8] Den Heijei T， Vermeer SE， Van Dijk EJ， et al. Type 2 diabetes and atrophy of medial temporal lobe structures on brain MRI. Diabetologia， 2003，46（12）：1604-1610.

[9] Strachan MW， Frier BM， Deary IJ. Type 2 diabetes and cognitive impairment. DiabetMed， 2003， 20： 1-2.

[10] Peila R， Rodriguez BL， White LR， et al. Fasting insulin and incident dementia in an elderly population of Japanese-American men. Neurology， 2004，63（2）： 228-233.

[11] Janson J， Laedtke T， Parisi JE， et al. Increased risk of type 2 diabetes in Alzherimer Disease. Diabetes， 2004，53（2）： 474-481.

*通讯作者：

上海闵行区古美社区卫生服务中心 201102