促认知药的评介与临床选择

中图分类号：R971　文献标识码：A　文章编号：1006－1533(2009)10－0448－03

促认知药(cognitive enhancer)是指治疗痴呆患者认知功能损害症状的药物，用以改善痴呆患者认知功能或延缓认知功能的衰减。其主要作用机制为影响酶的活性及改善脑组织代谢，或改变痴呆的病理过程，或加强神经递质的合成和代谢以恢复大脑皮层功能及信息传递，或改善脑血流供应及脑细胞对氧、葡萄糖等的利用，从而减少致病因子对脑的损害，使受损脑组织的功能恢复。促认知药种类较多，常用的一些药物见表1。长期以来临床上用于治疗脑血管病的后遗症、脑外伤、CO中毒、脑缺氧等疾病，目前则主要用于老年期痴呆的治疗。

1　促认知药的种类

1.1　胆碱酯酶抑制剂(acetylcholinesterase inhibitor，AchEI)

中枢胆碱能系统与学习、记忆密切相关，乙酰胆碱是与学习记忆有密切关系的神经递质，胆碱能神经元的变性是造成痴呆的重要病理因素。胆碱能类药的促认知作用主要通过以下三条途径来实现：通过给予乙酰胆碱前体直接增加可利用的乙酰胆碱浓度；通过胆碱脂酶抑制剂以阻断乙酰胆碱降解，从而间接增加乙酰胆碱浓度；通过突触后受体激动剂激活突触后胆碱能受体。由于第一条途径的代表药氯化胆碱和卵磷脂疗效不够理想，而第三条途径的药物还在研发之中，故目前应用于临床的是AchEI。

AchEI是目前阿尔采默病(Alzheimer disease，AD)最主要的治疗药物，他克林、多奈派齐、艾斯能和加兰他敏是已被美国和欧洲批准用于轻中度AD治疗的药物。由于他克林对肝功能有损害，已被停用。临床研究已证实，AohEI不但能改善轻中度AD患者的认知功能，而且还能改善轻中度帕金森病和路易小体痴呆患者的认知功能，对痴呆患者伴发的行为和精神症状也有改善作用。目前临床上使用的AchEI有：1)多奈哌齐(安理申)，通过竞争和非竞争性混合机制抑制乙酰胆碱酯酶，从而提高脑内的细胞外乙酰胆碱浓度，疗效为剂量依赖性。起始剂量为2.5～5 mg/d，每日一次，睡前口服；4～8 wk增至10 mg/d，此为最大推荐剂量。服药后出现严重失眠的病人可改为晨服。2)重酒石酸卡巴拉汀(艾斯能)，属氨基甲酸类，同时抑制乙酰胆碱酯酶(acetylcholinesterase，AchE)和丁酰胆碱酯酶。该药对胆碱酯酶的作用为假性不可逆性，即虽然与不可逆性抑制剂一样同胆碱酯酶结合，但能够被胆碱酯酶所代谢。起始剂量是1.5 mg，每日2次。如果能够耐受，至少2 wk之后可以将剂量增加至3 mg，每日2次；同样，可以逐渐加量至4.5mg，每日2次；最大剂量6 nag，每日2次。3)石杉碱甲(哈伯因，双益平)，是从石杉科植物千层塔提取的一种生物碱。本药是选择性作用于脑部的可逆性AohEI，其作用特点对真性AchE有选择性抑制作用，容易通过血脑屏障进入脑部，并具有中枢及外周的治疗作用。口服：0.1～0.2 mg，bid。4)加兰他敏，是石蒜科植物中所含的生物碱，为可逆性的胆碱酯酶抑制剂。口服剂量5～15 mg/次，一日3次。AehEI这类药物共同的不良反应有恶心、呕吐、腹泻、食欲减退、体重降低、肌肉痛性痉挛、心动过缓、心脏传导阻滞、晕厥和疲乏。

1.2　谷氨酸受体调控剂

谷氨酸能系统也与学习和记忆有关。动物试验显示，兴奋谷氨酸能递质系统可导致神经元兴奋性中毒死亡，形成类似AD病理的老年斑和神经纤维缠结。因此，阻断谷氨酸受体过度兴奋，对神经元具有保护作用。

盐酸美金刚作为谷氨酸受体调控剂，是一种中度亲和性、非竞争性的N－甲基－D－天门冬氨酸(N－methyl－D－aspartate，NMDA)受体拮抗剂，与NMDA受体上的环苯己哌啶结合位点结合。可对抗谷氨酸的兴奋性毒性，但不影响谷氨酸的正常生理功能。当谷氨酸以病理量释放时，美金刚可减少谷氨酸的神经毒性作用，当谷氨酸释放过少时。其还可以改善记忆过程所需谷氨酸的传递。美国FDA批准美金刚用于治疗中重度AD患者。美金剐第一周起始剂量为每日5 mg(半片，晨服)，第二周每日10 mg(每次半片，每日2次)，第三周每日15 mg(早上服1片，下午服半片)，第四周开始以后服用维持剂量每日20 mg(每次1片，每日2次)，每日最大剂量20 mg。不良反应有头晕、意识模糊、头痛和便秘，禁用于哮喘发作期、闭角型青光眼、病(态)窦(房结)综合征和左束支传导阻滞患者。

1.3　抗氧化剂

在衰老过程中，脑组织物质和能量代谢异常可导致大量自由基产生，而自由基可损害线粒体。研究发现线粒体损伤是导致AD的重要因素，这可能和线粒体参与细胞的能量代谢有关。在体外试验中还发现，β淀粉样蛋白(amy-loid B，AB)可诱导培养的神经细胞生成过氧化氢，造成细胞损伤；沉积在AD病人脑中的AB通过对血管的氧化性损伤可导致神经元变性。抗氧化剂和自由基清除剂能保护神经细胞免受AB的神经毒作用。国际上用于AD治疗的这类药物主要有维生素E(Yit E)和司来吉兰(Selegiline)。就Vit E而言，国外治疗AD的剂量为200～3000 IU/d，但其制造工艺不同于国内。司来吉兰是一种选择性B型单胺氧化酶抑制剂，是一种具神经保护作用的抗氧化剂，长期服用可降低自由基和其它神经毒素的浓度。目前的临床研究仅发现这类药在减缓AD病人功能减退方面优于安慰剂，缺乏提高病人认知功能的证据。

1.4　抗炎药、雌激素和他汀类药物

免疫反应和炎症在AD的神经元的破坏中可能起作用，通过对AD患者血清学、脑脊液和死后脑组织的系统检查发现存在大量特征性的免疫反应。因此提出了用抗炎药(包括非甾体类抗炎药物和糖皮质激素)治疗，以缓解AD组织破坏的进程或预防疾病的发生。雌激素对脑功能有较多的影响，尤其是认知功能，被认为与AD的病理机制有关。雌激素受于海马，海马与记忆有关，AD患者的海马是缩小的。雌激素能增加胆碱乙酰转移酶的释放，在动物试验中发现能增加CA。海马区的锥体细胞突触。其它可能的机制是可以降低AB的沉积和调节糖代谢及脑血流。流行病学调查发现雌激素可以保护病人不发生AD。但非甾体类抗炎药物、糖皮质激素和雌激素长期使用会出现较多的不良反应，有的甚至是严重的不良后果。因此，目前还不主张用于治疗痴呆病人。他汀类药物有调脂和抗炎等作用，能减少心脑血管事件，但缺乏治疗痴呆的临床证据。除胆固醇血症者外，不推荐使用他汀类药物治疗痴呆。

1.5　脑血管扩张剂

这类药具松弛小动脉血管壁平滑肌作用，促使血管舒张和增加脑血流，提高脑皮质细胞的供血供氧。迄今尚未完全证明现有脑血管药物对AD和血管性痴呆(vascular de-mentia，VD)确有可靠的疗效。尽管如此，脑血管扩张剂仍

作为一类合法的治疗药物，长期在临床上用于治疗某些脑血流减少的脑缺血性疾病，对VD有一定的疗效。对AD疗效不理想，在临床上仅作辅药物治疗。代表药物有桂利嗪等。

1.6　钙离子拮抗剂

钙离子拮抗剂目前广泛用于临床，因为有日益增多的证据提示过度的钙流入是脑皮质细胞死亡的一个可能机制。特别是胆碱能缺损的老人往往有钙的代谢改变，AD也有证据提示钙的自身稳定性发生改变。代表药物有尼莫地平、氟桂利嗪等，用于治疗AD、VD及混合性痴呆，可能改善患者的认知功能，延缓VI)患者认知功能障碍的发展，降低血管性不良事件的发生。

1.7　脑代谢赋活药物

此类药物主要是促进脑皮质细胞对氨基酸、磷脂及葡萄糖的利用，从而起到增强记忆力，增强患者反应性和兴奋性，改善和消除精神症状作用，故又称为中枢神经系统功能改善剂。对老年痴呆、血管性痴呆和其它类型痴呆患者的认知功能，可能有改善作用。目前临床常用的有：1)麦角碱衍生物，代表药有双氢麦角碱、尼麦角林等。2)γ－氨酪酸及衍生物，代表药有脑复康、阿尼西坦等。3)VitB6衍生物吡硫醇，又称脑复新。

1.8　其它药物

1)都可喜，为抗缺氧药，通过烯丙哌三嗪提高血氧浓度，用于需要氧的血管性或代谢性疾病。2)脑活素，是一种从猪大脑中提取的多种氨基酸混合物的水溶液，可加强胆碱酯酶活性，增加腺苷酸环化酶活性，向脑细胞直接提供所需要的适当氨基酸顺序的肽，增加大脑活动所需要的葡萄糖的供应。静滴10～30 mL用250 mL生理盐水稀释慢滴，每天1次，连用8～10 d。3)银杏叶提取物，可通过改善脑血液循环及拮抗氨基酸受体的作用保护脑功能，对中枢神经系统的作用为抗炎、抗氧化，从而提供膜保护作用，可用于脑器质性疾病引起的认知障碍。

2　治疗原则

绝大多数痴呆病人均为脑器质性疾病所引起，尤其是VD和AD。从病理组织学观点来看，痴呆早期脑细胞处于细胞内亚结构的改变，如果及时治疗，可以阻止细胞结构的进一步恶化。而痴呆晚期，脑细胞处于不可逆的死亡状态，则失去治疗的机会。临床治疗实践表明，早期痴呆患者比晚期痴呆患者疗效好。因此，对于痴呆患者应早期诊断和早期治疗。

迄今为止，被临床研究证实有确切提高痴呆患者认知功能的药物仅有2类。一类是AchEI，另一类为谷氨酸受体调控剂――盐酸美金刚。这2类药物虽然能改善患者的认知功能，但并不能从根本上阻止病情的发展。临床首先应以这两类药物作为治疗的基础用药，轻中度痴呆可选用AchEI，中重度痴呆可选用盐酸美金刚。在以此两类药物作为基础用药的前提下，可适当合用其它种类的促认知药物作为辅助用药。

AchEI可在明确诊断后的任何时候使用，原则上2种AehEI不可合用，如一种胆碱酯酶抑制剂使用一段时间感觉效果有所减退，可换用其他同类药物，由于作用受体有所差别，仍可能有效。如一种胆碱酯酶抑制剂使用在缓慢加量后仍有不能耐受的胃肠道副作用，亦可换用其他同类药物缓慢加量。由于老年AD患者中往往伴有血管危险因素，或在疾病过程中伴发脑血管事件，故在临床实践中有时很难将AD与血管致病因素完全隔离。AebEI常常可与改善脑代谢的药物、钙离子拮抗剂、脑血管扩张剂等合用，在此过程中仍应明确AchEI为基础用药，千万不要本末倒置。美金刚可单用，亦可与胆碱酯酶抑制剂及改善脑代谢的药物、钙离子拮抗剂、脑血管扩张剂等合用，从而进一步改善症状，提高患者的生活质量“Tariot PN等”报道美金刚与多奈哌齐合用的疗效，在认知功能、生活能力、行为表现和临床总体情况方面，均优于单药治疗。

促认知药作用一般比较轻微，效果也逐渐出现，因此需经过足够疗程(一般为6个月)后才能评定促认知药的疗效，目前国际上评价促认知药的临床药物试验疗程通常为6个月至2年。如有效则需要长期甚至终身使用。

3　AD药物治疗的动态

AD的病因目前还不清楚，其治疗涉及各学科。近年来，人们试图通过AD的病理组织学、生物学、遗传学等研究来治疗AD，但这些疗法均处于实验阶段，主要有：1)神经生长因子及营养因子，如神经生长因子(nerve growth factor，NGF)，但完整的NGF不能通过血脑屏障(blood―brain bar-rier，BBB)，因而有人希望设计NGF活性肽以通过BBB。2)抗β－淀粉样蛋白产生的药物，如Ap疫苗，但进入临床试验阶段时，6％的受试者出现脑膜脑炎，试验被迫中止。如针对释放AB43产生的酶类的药物，包括β分泌酶和γ分泌酶，开发这些酶的抑制剂是目前的研究热点之一。3)抑制神经纤维缠结药物，包括抑制糖原合成酶3B(GSK－3B)、周期素依赖性蛋白激酶5(edk5)和其他的tau激酶，恢复蛋白质磷酸酶－2A(PP2A)活性等。