非酒精性脂肪肝的治疗

[关键词] 脂肪肝；药物疗法

[中图分类号] R575[文献标识码]A [文章编号]1673-7210（2008）05（a）-017-03

非酒精性脂肪肝包括单纯性脂肪肝和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。非酒精性脂肪性肝炎(NASH)是在1980年由Ludwig等[1]从病理学角度提出的，是指病理学上和酒精性肝炎相似，但无过量饮酒史的病理状态。非酒精性脂肪肝作为肝硬化和终末期肝病病因之一日益受到重视，但其确切病因尚不清楚，至今也尚无完全有效的药物治疗措施。能够做到的仅仅是改善胰岛素抵抗，维护机体内环境脂质代谢、能量代谢和抗氧化物的平衡，促使机体保持在适应性反应阶段，延缓、阻止脂肪性肝病的病情进展。治疗应以综合治疗为主[2]。

1病因治疗

应针对不同病因进行治疗，使肥胖性脂肪肝患者进行减肥，包括适当运动，如步行、慢跑、拳术、健身操等；药物性脂肪肝患者应撤除用药；对病毒性肝炎所致脂肪肝患者用抗病毒药物治疗；对糖尿病性脂肪肝患者进行饮食控制和使用降糖药，但降糖药可提高血中胰岛素量，使脂肪蓄积和体重增加，因此降糖药对脂肪肝的疗效值得怀疑；妊娠急性脂肪肝应防止多脏器衰竭发生，早期应进行输液治疗以纠正脱水。

2饮食疗法

2.1糖尿病脂肪肝饮食治疗

一般T1DM糖尿病脂肪肝的发生率低，肥胖型糖尿病脂肪肝的发生率高，且后者肝脂肪沉着的程度与糖尿病控制的好坏无关，而与肥胖的程度有关。治疗时饮食必须是合理的平衡膳食，所含的营养素必须各类齐全，数量充足，比例适当，并能使患者乐于接受。通过饮食控制减轻胰岛素B细胞的负担，使糖尿病代谢失调得以改善或纠正，从而也使脂肪肝得到治疗。肥胖型糖尿病合并脂肪肝患者的饮食疗法以低糖、低脂、高蛋白、低热量饮食为好。总热量应根据其标准体重、病情轻重和不同的工作量而定。蛋白质：应给予高蛋白饮食，一般给予每天1.0～1.5 g/kg，重体力劳动者加至每日1.5～2.0 g／kg，占总热量的15％～20％为宜。碳水化合物：目前一般认为碳水化合物摄入量以占热量的60％左右为宜。脂肪：热量中不足部分以脂肪补充，一般每天给予0.6～0.9 g／kg，按热能计算不应超过总热量的30％为宜。合理膳食中，对超重患者应特别注意限制碳水化合物的摄入，如纯糖类食品，面食也应适当控制。应注意粗、细粮适当搭配，补充适当植物蛋白质(如豆制品类)，提高动物蛋白质，注意限制脂肪摄入、少吃油炸食物，多吃蔬菜，适当补充各种维生素，使膳食结构比较合理，达到营养平衡。

2.2肥胖性脂肪肝的饮食治疗

肥胖性脂肪肝患者的饮食治疗目前采用饥饿疗法及减重饮食疗法。在饮食治疗的同时，还需根据患者具体情况开展运动以增加能量的消耗，辅以必要的药物治疗。运动包括步行、慢跑、拳术、健身操等，每日运动保证在0.5 h以上。饮食治疗的目的在于保证机体蛋白质及各种营养素基本需要的基础上造成一种热能消耗的负平衡状态，使体重逐步下降至接近标准体重。饮食治疗需要有较长时间才能获得效果，因此，应向患者说明，以取得合作。总热量：给予低热量饮食，1 d总热量应控制在1 000～2 000 kcal。待体重下降至正常或接近正常范围后，给以维持体重的热能。重度肥胖性脂肪肝，每日供给的热能以满足基本生理需要为原则，一般供给所需热能的50％。每日摄入的总热量为800～1 300 kcal，应在医师和营养师的观察和指导下进行，必要时住院治疗。蛋白质：一般蛋白质的供给量应占总热量的16％～25％。脂肪：脂肪在总热量中的比例应少于30％，所以应给低脂饮食，不宜进食肥肉、肥禽、重油糕点，烹调以植物油为主。少用含饱和脂肪酸较高的动物脂肪。碳水化合物：每日供给量以100～200 g为宜，不宜低于50 g/d，因为过少的碳水化合物也可引起脂肪分解不充分而致酮体产生，导致酸中毒发生。为了减重，饮食中的碳水化合物应来自淀粉类食品，避免蔗糖类食品和甜食。此外，应摄入充足的无机盐和维生素以保证机体健康处于最佳状态，在减重饮食中应选用含食物纤维多而热能较少的食物，因食物纤维素可减少热能的吸收并可增加饱胀感。

3药物治疗

3.1降脂药物治疗

过去应用胆碱、蛋氨酸类降脂药，现已很少应用。近几年来国内外开发了很多新的降脂药，疗效显著。应用较多的药物包括力平脂、易善复、辛伐他汀(舒降之)、洛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀钙。也可选用甘糖酯、银杏叶片、脂必妥、降脂灵等。降脂药可有一过性ALT增高，因此在治疗中应注意肝酶的变化，如当ALT>200 U/L时应减量或停药观察。

3.2保肝药物治疗

保肝药物种类繁多，多数药物缺乏严格的双盲试验，难以评估其确切疗效。因大多数药物通过肝脏代谢，因此对已有肝损害的患者来说，用药应慎重，且要求合理用药，以免加重肝功能损害。应当根据患者病情合理选择药物，并严密观察、定期检查肝功能，避免滥用药、多用药的错误观点。切实遵循有效、毒副反应少的原则。保肝药大体包括四类：促进肝细胞再生、协助肝细胞解毒、去除肝内过多脂肪和改善肝组织代谢的药物。

双胍类药物降低血糖的机制之一是改善胰岛素抵抗，常用的二甲双胍能明显增强外周组织对胰岛素的敏感性，减轻高胰岛素血症，并有一定的减轻体重作用。Marchesini等[3] 用二甲双胍治疗非酒精性脂肪肝，证明其有逆转脂肪肝的作用，二甲双胍组的转氨酶的平均浓度显著降低(50％)，胰岛素的敏感性显著提高。最近有报道[4]，应用二甲双胍850 mg，2次/d治疗非酒精性酯肪肝，与对照组相比，24周后肝脏炎症活动度得到改善，胰岛素抵抗程度减轻。另一研究中，7例经低热量、低脂饮食、体育锻炼、减肥及使用熊去氧胆酸治疗无效的患者，给予二甲双胍治疗6个月，4例转氨酶水平转为正常。胰岛素耐量实验证实胰岛素抵抗减轻[5]。动物实验发现，二甲双胍可以减轻肝脏脂肪沉积使转氨酶恢复正常、血脂下降。多组临床应用结果显示，患者体重减轻，肝功能恢复。仅1组资料报告，治疗前后肝脏病理组织学检查，肝组织脂肪沉积减轻、炎症指数下降、纤维化改善分别为30％、20％和10％。但有的报道提示，随着治疗时间的延长，肝功能出现反复，并可引起血清乳酸水平增高，组织学改善不明显。

胰岛素增敏剂噻唑烷二酮类药物(TZD)是过氧化物酶体增殖激活剂受体γ(PPARγ)的高亲和力配体，后者在调节脂肪细胞分化，维持脂肪细胞稳态等方面有着重要的作用。TZD可降低脂肪细胞游离脂肪酸(FFA)和肿瘤坏死因子(TNF-α)的释放，增加葡萄糖的利用，同时提高胰岛素的敏感性，调节血糖和FFA水平，从而抑制脂质过氧化和TNF-α活性，并能选择性地将脂肪从高危的内脏部位分流到安全的皮下组织。其中最早上市的胰岛素增敏剂曲格列酮因可诱发致死性的肝毒性已经撤出市场。初步临床研究显示，罗格列酮和匹格列酮治疗NASH有效，可使肝组织学改善，包括肝纤维化减轻[6，7]。另有报道，PPAR-α激动剂环丙贝特(ciprofibrate)和Wy-14643治疗动物NASH取得了一定效果[8，9]。

ω-3脂肪酸对肥胖伴血脂升高的脂肪肝具有良好的预防和治疗作用。动物实验显示，ω-3脂肪酸通过提高肝脏脂代谢关键酶的活性，增加血液流动性，抑制外源性脂质的吸收，促进脂质代谢，减少脂质在肝脏的沉积；其抗氧化的特性具有保护肝脏、改善肝功能的作用。临床治疗24例脂肪肝伴高脂血症的患者，24周后B超复查，8例显示脂肪肝复常。目前该药在我国尚处于治疗非酒精性脂肪肝的Ⅱ期临床试验阶段。

二氯醋酸二异丙胺是维生素B15的有效成分，具有促进胆碱合成、肝脂肪分解，抑制三酰甘油和胆固醇合成的作用。一项多中心随机双盲治疗非酒精性脂肪肝的临床研究证实，二氯醋酸二异丙胺有明显的降脂作用，有效率达67％以上，B超脂肪肝影像学检查总有效率为51.67％，无严重不良反应。

吉非罗齐是PPAR-α激动剂，通过调节脂蛋白代谢促进肝脏对脂肪酸的摄取、转运、氧化利用，保持细胞内环境脂质平衡。动物实验发现，吉非罗齐上调长链酰基辅酶A脱氢酶、酰基辅酶A氧化酶、细胞色素P450A1的表达，显著降低肝脏脂质含量，血清转氨酶的水平。然而，46例脂肪肝伴血脂升高的患者用吉非罗齐治疗后，仅血脂显著下降，肝细胞脂质沉积、炎症和纤维化并未获得改善。降脂药存在肝肾毒性及药物依赖性。磷脂是细胞膜的重要组成成分，必需磷脂通过激活磷脂依赖性脂解酶的活性，以及本身所含有的不饱和脂肪酸能够促进线粒体膜修复、肝组织中沉积的脂肪清除。125例糖尿病合并脂肪肝患者接受必需磷脂治疗，6粒/d，84 d，78例肝功能恢复正常(62.4％)，血脂及B超检查较治疗前有明显改善，长期应用未见明显不良反应。

熊去氧胆酸具有促进胆酸代谢、抗氧化、护肝和免疫调节作用。开放性临床研究表明[10]，应用熊去氧胆酸13～15 mg/(kg・d)治疗NASH 1年，多数患者丙氨酸氨基转移酶、γ谷氨酰转肽酶、碱性磷酸酶下降，脂肪沉积减轻。其他两项研究报道有生物化学指标的明显改善，但无组织学相关资料。但是，最近的一项长达2年的随机双盲的熊去氧胆酸治疗研究显示，治疗组与安慰剂组在肝功能恢复及组织学方面均无明显差异，未能证实熊去氧胆酸的疗效[11]。

还原型谷胱甘肽是体内重要的抗氧化物之一，对维持细胞内氧化还原平衡至关重要。动物实验证实，外源性补充还原型谷胱甘肽(阿托莫兰)可以减轻氧应激和脂质过氧化反应，减少活性氧对肿瘤坏死因子α的诱导表达，降低Bax、Caspase-3蛋白表达，增加Bcl-2、核因子κB p65表达，抑制脂肪性肝炎病理性肝细胞的凋亡，在一定程度上具有保护肝脏功能与促进肝功能恢复的作用。临床用于治疗脂肪肝患者能有效地降低转氨酶水平，促进肝功能恢复正常。维生素E具有抗氧化，抑制肿瘤坏死因子α、白细胞介素-6、白细胞介素-8的作用。治疗脂肪肝患者显示转氨酶降低，部分患者在治疗后病理检查肝组织学有所改善。

己酮可可碱(PTX)能够拮抗TNF-α，在动物实验[12]和初步临床试验[13，14]中治疗NASH取得了一定的疗效。其可能的机制为通过增加谷胱甘肽过氧化物酶的作用提高谷胱甘肽的含量，促使氧化和抗氧化机制恢复平衡，阻断了自由基的链式反应，或由于同时降低了TNF-α的水平，使肝细胞的结构、功能得到改善。我们应用PTX治疗高脂饮食所致的NASH大鼠，4周后PTX治疗组的大鼠肝脏酶学、纤维化指标及组织学炎症活动度计分与对照组比较均有显著差异，初步证实本药对大鼠NASH有一定疗效。

4中医中药治疗脂肪肝

可根据主证进行辨证施治，以减轻症状。原则是肝郁气滞型用柴胡疏肝散加减；气血瘀阻型用膈下逐瘀汤加减；痰浊内阻型用四逆散合导痰汤加减；正虚瘀结型用八珍汤合化积丸治疗。

在基础治疗无效的情况下，结合患者的主要矛盾，酌情选用相关药物辅助治疗。由于入组的标准、观察指标、试验终止时间各不相同，没有随机对照大样本的临床研究报道，故目前尚无可以推荐的治疗脂肪肝的方案。

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（收稿日期：2008-01-17）