肿瘤标志物国内外研究现状

[摘 要]肿瘤在我国居民的死因顺位里是排在首位，其发病率和死亡率都较高。不论是作为肿瘤的早期诊断还是作为治疗、判断预后的良好指标，肿瘤标志物检测始终起着不可替代的作用。许多国内外学者对肿瘤标志物做了大量有益的探索。本文就血清肿瘤标志物的研究进展进行综述。

[关键词]肿瘤；肿瘤标志物；诊断治疗

中图分类号：O643 文献标识码：A 文章编号：1009-914X（2014）45-0343-01

肿瘤是严重威胁人类健康的高发病率和高死亡率性疾病，大量研究和防治资料证实，早期诊断和早期治疗是防治肿瘤与降低死亡率的最有效办法。因此，长期以来寻找能早期诊断的肿瘤标志物（TM）成为了人们关注的焦点。

肿瘤标志物（Tumor Marker）是一类反映肿瘤存在的物质，其存在和量变可以提示肿瘤的性质，只需取患者的一滴血液，检测血液中肿瘤标志物的含量，就可以监测病情和治疗效果。 最早的肿瘤标志物可以追溯到1846年在多发性骨髓瘤患者尿中发现的一种特殊蛋白，后以发现者的名字命名为本-周（Bence-Jones）蛋白，用于多发性骨髓的辅助诊断。从它作为多发性骨髓瘤的实验室诊断依据以来，TM的研究已有100多年的历史，但直到1963年Abelev发现甲胎蛋白（AFP），1965年Gold和Freeman发现癌胚抗原（CEA）以后，TM测定才在临床广泛应用。20世纪70年代，随着基因诊断等分子水平技术的日新月异，尤其是单克隆抗体技术在TM研究中掀起的高潮的到来，人类发现的特异性较强，灵敏度较高，有一定临床价值的TM已达100多种。2013年11月17日，清华大学宣布，罗永章教授课题组在国际上首次发现热休克蛋白90α（简称Hsp90α）是一个血液中全新的肿瘤标志物，自主研发的定量检测试剂盒已通过临床试验验证，并获准进入临床应用[1]。

恶性肿瘤细胞除低分化、易转移和高速增殖之外，其他细胞学行为至少是在早期完全等同于正常细胞，至今尚未发现完全特异性的表达产物或脱落成分，或者说，各种恶性肿瘤标志物尚未真正发现，这给肿瘤诊断和免疫治疗带来了难题[2]。

目前已研究出的肿瘤标志物可分为以下几类[3-4]：（1）肿瘤胚胎性抗原，如甲胎蛋白（alpha fetoprotein，AFP），正常成人血清中含量为5.8μg/L以下，男性略高于女性。AFP由卵黄囊及胚胎肝脏产生，在妊娠5个月时达高峰，出生时下降。胎儿出生后1年，血清AFP应降至正常成人水平。AFP是原发性肝癌的最灵敏、最特异的肿瘤标志，血清AFP测定结果大于500μg/L以上，或含量有不断增高者，更应高度警惕；（2）肿瘤抗原（carcinomic antigen）CA，是肿瘤细胞膜的结构成分，各不相同，为糖蛋白或糖脂，也叫糖类抗原（carbohydrate antigen，CA）。这类抗原是用单克隆抗体技术从肿瘤细胞系（株）中鉴定出来的，所以在特定肿瘤的诊断方面具有较高的准确性。如癌抗原19-9，是一种糖脂，正常人血清中小于37U/ml，85%-95%的胰腺癌患者该项指标较高。手术切除肿瘤后，CA19-9浓度会下降，如再上升，则可表示复发。结直肠癌、胆囊癌、胆管癌、肝癌和胃癌的阳性率也会很高，若同时检测CEA和AFP可进一步提高阳性检测率。癌抗原-125，是上皮性卵巢癌和子宫内膜癌的标志物，正常人血清中小于35U/ml。胰腺癌、肝癌、乳腺癌和子宫内膜炎，急性胰腺炎、腹膜炎、肝炎、肝硬化腹水也可使CA-125升高，CA-125升高还与肿瘤复发有关。CA50，抗原决定簇为唾液酸Lea血型物质与唾液酸-N-四氧神经酰胺。正常人血清浓度小于20U/ml。一般认为，CA50是胰腺和结、直肠癌的标志物；（3）酶和同工酶，如乳酸脱氢酶（1actate dehydyogenase，LDH）、前列腺酸性磷酸酶（prostate gland acidity phosphatase，PAP）；（4）异位激素，如绒毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotropin，HCG）；（5）血浆蛋白，如β2一巨球蛋白（β2-macrogrobin，β2―M）；（6）细胞代谢产物，如脂质相关涎酸；（7）癌基因和抑癌基因蛋白产物，如C―myc基因蛋白、Ras基因蛋白、P53抑癌基因蛋白；（8）微量元素，如砷、铜、铁、硒、锌。

肿瘤标志物的研究和检测在临床上对肿瘤的诊断治疗预后具有十分重要的意义[5-6]。主要表现在以下几个方面：（1）肿瘤普查，如甲胎蛋白普查在我国是筛选和诊断无临床症状小肝癌的最主要方法。（2）肿瘤高危人群的筛选，如家族性甲状腺髓样癌的亲属中患该癌症的机会比一般人群高，对这些高危人群检测降钙素水平有助于筛选出可能患早期甲状腺髓样癌的患者。（3）肿瘤的诊断和鉴别诊断，如前列腺中酸性磷酸酶不同于其他组织中的酸性磷酸酶，可用于前列腺癌的诊断和判断转移癌是否来自前列腺。（4）监测肿瘤，在肿瘤治疗前、治疗中和治疗后检测肿瘤标志物的水平可帮助了解治疗效果，监测肿瘤有无早期复发和转移，如CEA对大肠癌、HCG对绒毛膜癌的监测。（5）肿瘤分类，如用CEA和神经元特异性烯醇化酶（neuron specific enolase，NSE）可区别胃肠道肿瘤是腺癌（CEA 阳性、NSE阴性）还是类癌（CEA 阴性、NSE阳性）。（6）肿瘤分期，前列腺癌晚期患者血清PAP明显高于早期患者，检测血清PAP水平可辅助诊断其分期。（7）肿瘤定位，利用放射性核素标记的抗体与肿瘤抗原结合，然后通过扫描来定位肿瘤。（8）肿瘤治疗，即应用抗体结合细胞毒药物治疗肿瘤[7]。

目前肿瘤标志物检测是早期发现无症状微灶肿瘤的唯一途径。但是，肿瘤标志物检测呈阳性不一定就是肿瘤，而仅仅是一种提示和信号。同时，肿瘤标志物检测呈阴性不一定就能排除肿瘤，因为有些肿瘤会引起肿瘤标志物检测假阴性。该检测手段对健康人群筛查作用有限，更适用于高危人群及年龄40岁以上群体的肿瘤筛查。总之，新的特异的肿瘤标志物的发现和更加灵敏的检测工具的发展，必将大大促进肿瘤的筛查和早期诊断，为早期发现并治愈肿瘤提供可能。

参考文献

[1] Kaigorodova EV， Zavyalova MV.Relationship between the expression of phosphorylated heat shock protein beta-1 with lymph node metastases of breast cancer.Cancer Biomark. 2013 Dec 12.

[2] 常文龙，赵静.肿瘤标志物TSGF与CA19-9联合检测在良、恶性腹水鉴别诊断中的临床意义[J].中国实验诊断学，2014，18（3）.

[3] Mhaidat NM，Alzoubi KH，Almomani N，Khabour OF.Expression of glucose regulated protein 78 （GRP78）determines colorectal cancer response to chemotherapy.Cancer Biomark. 2012Dec 16.

[4] Satelli A， Mitra A.Epithelial-mesenchymal transitioned circulating tumor cells capture for detecting tumor progression.Clin Cancer Res. 2014 Dec 16.

[5] 蒋贝兰，沙杭.肺癌血清肿瘤标志物的研究现状及进展.天津医药[J]，2014，（4）.

[6] 窦倩，商海涛，叶进.血清及腹水肿瘤标志物对良恶性腹水的鉴别诊断价值.华中科技大学学报（医学版） [J]，2014， 43（1）.

[7] Atila K， Arslan NC， Derici S， Canda AE.Neutrophil-to-lymphocyte ratio： could it be used in the clinic as prognostic marker for gastrointestinal stromal tumor？Hepatogastroenterology. 2014 Sep；61（134）：1649-53.