普罗布考联合辛伐他汀对急性冠脉综合征患者颈动脉内膜中层厚度及血管内皮功能的影响

【摘要】 目的 探讨联合应用普罗布考和辛伐他汀对急性冠状动脉综合征(ACS)患者颈动脉内膜中层厚度和血管内皮功能的影响。方法 急性冠状动脉综合征患者60例,随机分为单服辛伐他汀组(A组,辛伐他汀40 mg/d,n=30)以及辛伐他汀及普罗布考联合治疗组(B组,辛伐他汀40 mg/d,普罗布考0.5 g,2次/d,n=30),检测外周血总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)及氧化低密度脂蛋白(ox-LDL)水平,用药治疗3个月,观察治疗前后的指标变化。应用高频超声检测颈动脉内膜中层厚度(CIMT)及肱动脉内皮依赖血管舒张功能(FMD),用药治疗3个月,观察治疗前后的指标变化。结果 两组治疗前各项指标差异无统计学意义。治疗3月后两组患者外周血TC、LDL-C、ox-LDL、CIMT均较治疗前降低,FMD改善。但联合治疗组降低的幅度较单独治疗组大。结论 对于ACS患者辛伐他汀合用抗氧化治疗能进一步降低血脂、降低CIMT及改善血管内皮功能。

【关键词】急性冠脉综合征;辛伐他汀;普罗布考;颈动脉内膜中层厚度;血管内皮功能

Effects ofprobucol combined with simvastatin on carotid intimamedia thickness andvascular endothelial function in patients with acute coronary syndrome

LIU Yong,ZHANG Huan,LI Huan-ming,et al.Department of Cardiovascular,Fourth Central Hospital of Tianjin,Tianjin 300140,China

【Abstract】 Objective To investigate the influences of probucol combined with simvastation on carotid intimamedia thickness(CIMT)and vascular endothelial function in patients with acute coronary(ACS).Methods A total of 60 ACS patients randomly received standard therapy plus simvastatin(A,simvastatin 40 mg/d,n=30)or standard therapy plus simvastatin combined with probucol(B,simvastatin 40 mg/d and probucol 0.5 g,2/d,n=30).The serum total cholesterol,low density lipoprotein cholesterol and ox-LDL level were measured.These variables were analyzed before and after the therapy 3 months.The changes of CIMT and the brachial arterial hyperemia-induced flow mediated dilation(FMD)and sublingual nitroglycerin(NTG)mediated vasodilatations were measured by high resolution ultrasound.Results The indexes were no difference between the two groups before the therapy but significant difference 3 month after the therapy.Conclusion Simvastatin combined with ntioxidant probucol therapy have a synergism in the decreases of blood fat,and CIMT,and improvement of vessel endothelium.

【Key words】Acute coronary syndrome;Simvastatin;Probucol;Carotid intimamedia thickness;Vascular endothelial function

作者单位:300140天津市第四中心医院心内科

急性冠状动脉综合征(acute coronary syndrome,ACS)是由冠状动脉内粥样硬化斑块的破裂继发血栓,引起冠状动脉不完全或完全阻塞所致,其确切发病机制尚未完全阐明。血管内皮功能损伤是动脉粥样硬化(atherosclerosis,AS)的重要环节,而氧化型低密度脂蛋白(oxidized low densitylipoprotein,ox-LDL)是损伤内皮细胞导致AS形成的关键原因之一。他汀类调脂药除了有效降低血胆固醇外还具有重要的非降脂作用,从而降低心血管死亡和主要心血管事件的发生。以普罗布考为代表的合成抗氧化剂具有一定的抗动脉粥样硬化作用。本研究通过对ACS患者早期联合应用普罗布考和辛伐他汀,研究其对急性冠状动脉综合征(ACS)患者颈动脉内膜中层厚度和血管内皮功能的影响,为ACS发病机制研究以及治疗策略制定提供新的思路,以期让急性冠脉综合征患者能更大获益,降低急性冠脉事件发生,改善其预后。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2007年6月至2008年5月我院收治的ACS患者60例,将研究对象按照入院顺序,随机分为两组:只服用辛伐他汀组(A组,30例)及辛伐他汀联合普罗布考组(B组,30例),A组中急性心肌梗死(AMI)14例(男9例,女5例),年龄45~76岁,平均(59.5±4.5)岁,不稳定性心绞痛(UAP)16例(男10例,女6例),年龄44~77岁,平均(57.7±5.6)岁。B组中急性心肌梗死(AMI)17例(男12例,女5例),年龄44~75岁,平均(58.6±4.8)岁,不稳定性心绞痛(UAP)13例(男9例,女4例),年龄46~74岁,平均(59.2±5.4)岁。

1.2 方法 每例患者治疗前检查心、肝、肾功能正常,按照入院顺序,随机分为两组:A组30例,B组30例。在常规予以肠溶阿司匹林、氯吡格雷、硝酸酯类、钙离子拮抗剂、血管紧张素转换酶抑制剂、β受体阻滞剂等治疗基础上,A组常规予以辛伐他汀40 mg,1次/晚,B组在和A组同样治疗的基础上,加以普罗布考0.5 g,2次/d。用药前及用药后检查各项指标。

1.3 观察指标

1.3.1 血脂测定 采用酶学比色法,应用全自动生化仪测定空腹静脉血TC、LDL-C、ox-LDL的检测应用ELISA方法,试剂盒购自美国ADL公司。

1.3.2 颈动脉内膜中层厚度(CIMT)测定 采用Bots等[1]描述的方法并加以改良。使用ACUSON彩色超声诊断仪,患者取卧位,颈部侧伸45度,测定颈总动脉膨大近端1cm处IMT,测定最厚处及距此远心1cm和近心1cm共3点,左右两侧共六点的平均值作为结果。

1.3.3 动脉内皮依赖血管舒张功能(FMD) 检测设备同前。按照Celemajer等[2]的方法行超声检查,测定肱动脉内皮依赖血管舒张功能,此前需停用血管活性药物12 h。测定由固定专人操作。

1.4 统计学方法 所有数据用SPSS 13.0软件,计量资料数据以均数±标准差(x±s)表示,用药前后配对资料用t检验,组间单因素用方差分析,计数资料用χ2检验,P

2 结果

2.1 两组间患者基本临床资料 两组间患者基本临床资料比较 两组患者在年龄、性别构成、体质指数(BMI)及高血压、糖尿病、高脂血症患病率方面差异无统计学意义,见表1。

表1

两组患者临床资料比较

组别例数年龄(岁,x±s)性别(男/女)BMI(kg/m2,x±s)高血压(例)2型糖尿病(例)高脂血症(例)

A组3058.5±5.119/1126.1±2.6181216

B组3058.7±5.021/925.8±2.3191117

注:均P>0.05

2.2 两组治疗前后ACS患者外周血脂、hs-CRP、ox-LDL变化比较(见表2) A组治疗后与治疗前相比,TC、LDL-c、ox-LDL有所下降,治疗前后具有统计学差异(P

表2

2组治疗前后外周血脂、hs-CRP、ox-LDL比较(n=30,x±s)

指标

A组B组

治疗前治疗后治疗前治疗后

TC(mmol/dL)5.90±1.053.5±0.85*5.87±1.203.20±0.95*#

LDL-C(mmol/dL)3.82±0.571.92±0.35*3.76±0.621.73±0.41*#

ox-LDL(mg/L)605.7±87.2480.7±85.4*603.9±85.9402.4±86.7*#

注:*与治疗前后相比 P

2.3 两组治疗前后ACS患者CIMT变化比较(见表3) A组治疗后与治疗前相比,CIMT水平有所下降,治疗前后具有统计学差异(P

2.4 两组治疗前后肱动脉FMD变化的比较(见表4) A组治疗后与治疗前相比FMD有所升高(P

表3

两组治疗前后ACS患者CIMT变化

比较(n=30,x±s)

组别例数治疗前治疗后

A组301.05±0.330.97±0.26*

B组301.04±0.360.91±0.24#

注:A组治疗前后比较,*P

表4

两组治疗前后ACS患者内皮依赖血管舒张功能变化的影响

项目

A组(n=30)B组(n=30)

治疗前治疗后治疗前治疗后

肱动脉基础内径(mm)3.98±0.634.06±0.654.00±0.564.10±0.60

反应性充血时内径(mm)4.16±0.564.23±0.584.18±0.584.33±0.59

反应性充血内径变化率(%)7.25±1.239.35±1.18*7.30±1.0212.85±1.18#

含硝甘后内径(mm)4.45±0.534.56±0.544.50±0.594.52±0.57

含硝甘后内径变化率(%)10.95±5.1011.21±4.5011.45±5.2311.29±5.00

注:A组治疗前后比较,*P

2.5 不良反应 治疗3月后复查SGPT、Cr、CK,与治疗前相比,未发现明显肝肾功能损害,复查心电图,未发现QT间期延长等不良反应。

3 讨论

动脉粥样硬化主要的病理特征为血管内膜脂质沉积,并逐渐形成粥样斑块,导致血管狭窄,而ACS是由冠状动脉内粥样硬化斑块的破裂、血小板聚集和血栓形成,引起冠状动脉不完全或完全阻塞所致。国内外研究表明[3],颈动脉粥样硬化斑块的形成与冠状动脉粥样硬化的病变是平行的,颈动脉内膜中层厚度与冠心病的发生及严重程度呈正相关。颈动脉斑块的出现和冠状动脉硬化导致冠脉病变数目之间有相关性。另有研究表明[4],在解剖结构上,颈动脉与冠状动脉有许多相似特点,两者均为平滑肌动脉,且在动脉粥样硬化的发病机制上一致,颈动脉斑块的变化可作为防治冠心病的可靠标志。

本研究结果显示,ACS患者经过辛伐他汀治疗后,外周ox-LDL水平有所下降,颈动脉内膜中层厚度(CIMT)有所减少,肱动脉内皮依赖血管舒张功能有所改善,联合应用普罗布考以后,外周ox-LDL水平进一步下降,颈动脉内膜中层厚度(CIMT)明显减少,肱动脉内皮依赖血管舒张功能进一步改善,表明ACS患者早期联合应用普罗布考和辛伐他汀可以明显改善其内皮功能,降低CIMT及改善血管内皮功能。

近年来大量研究表明,他汀类调脂药物不仅可以降低血TC、LDL-C 水平,还有明显改善血管内皮功能的非调脂作用。他汀类药物改善血管内皮功能的途径有:促进一氧化氮合酶的表达,防止一氧化氮合酶的下调,增加一氧化氮合酶的活性和稳定性,增加血管内皮一氧化氮的合成,降低内皮素的合成等[5,6]。另外,抗氧化剂普罗布考除了具有降低胆固醇的作用外,尚能通过抗氧化的途径,抑制基质金属蛋白酶-2(MMP-2)的表达,从而起到稳定斑块的作用[7,8]。

到目前为止,有关斑块消退的机理尚未完全明了。斑块进展减小或延缓的可能机制主要有: LDL-C的降低造成斑块内外胆固醇的浓度梯度,有利于斑块内脂质的清除,减少泡沫细胞的形成和 LDL-C对内皮细胞的毒性;HDL的分子质量小,能穿过动脉内膜,并在经过细胞膜时可做为游离胆固醇的合适接受体,将游离胆固醇携带出血管壁,返回肝脏降解;抗氧化作用,辛伐他汀和普罗布考可通过 HDL抑制金属离子介导的LDL的氧化修饰,并具有摄取、贮存 、转运及清除过氧化脂质的作用[9]。

本研究结果提示,普罗布考联合辛伐他汀可以进一步降低血脂、降低CIMT及改善血管内皮功能。本研究为冠心病的临床治疗提供了新的思维。另外,高频经体表超声检测颈动脉内膜中层厚度可以为临床随访药物干预效果提供一种有效、无创的手段。

参 考 文 献

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