浅谈儿科抗生素的使用

自1929年Fleming发现并使用青霉素以来，很多抗生素研制成功并开发利用，有效地控制了人和动物的感染性疾病，使得临床并发症发生率和病死率明显降低。但随着抗生素在全球的广泛使用，细菌对抗菌药物迅速出现了耐药性，特别是多重耐药和交叉耐药现象的出现，导致了耐药现象的复杂化。而且产生耐药性的速度越来越快，耐药强度越来越高，再加上耐药谱越来越广，给人类健康带来了很大威胁。就目前的研究结果来看细菌对抗生素的耐药机制包括生化机制和基因机制。基因机制认为是细菌本身存在耐药基因(包括基因突变)而产生耐药性;由质粒介导的耐药(包括传播)。生化机制包括细菌被诱导产生钝化酶或活性酶，通过修饰或水解作用破坏抗生素而产生耐药性;细菌发生突变，使细菌外膜上的某种特殊多孔蛋白发生变异，使抗生素失去进入细菌细胞的通道;膜转运系统与ATP水解所释放的自由能排除细胞毒物质以及由质子产生的质子驱动力所介导的次级药物转运系统作用;抗生素作用靶位的改变使药物不敏感而保持细菌正常功能。1944年远东地区感染性疾病会议将细菌耐药状况分为两类，即单类耐药和多重耐药。单类耐药就是细菌对一类抗菌药物的同类药物均耐药;多重耐药就是细菌通过互不联系的耐药机制对两种或两种以上结构完全各异的抗生素出现耐药。有些细菌耐药机制可以由一种或几种耐药机制构成。一般说，耐药菌只发生在少数细菌中，难于与占优势的敏感菌竞争，只有当敏感菌因抗菌药物的选择性作用而被大量杀灭后，耐药菌才得以大量繁殖而继发各种感染。因此，细菌耐药性的发生发展是抗菌药物广泛应用和滥用的后果。细菌耐药的流行给儿科患者的治疗带来诸多不利:其可延长感染病人的住院时间;加重病人的经济负担;缩短抗菌药物的使用寿命;加大感染者的死亡危险性;造成疾病流行绵延不绝。细菌耐药性已成为一个世界性的医学难题，受到人们的广泛关注和重视，世界卫生组织还设立了专门机构来协调各国对细菌耐药性的研究及监测，众多学者正集中精力试图攻克这一难题。

一、合理使用抗生素的概念

如何制止细菌耐药性的不断进展呢?首先要合理使用抗生素，合理使用抗生素是指在明确用药指导下使用适宜的抗细菌药物，采用适当的剂量和疗程，既能杀灭致病微生物和控制感染，又可防止不良反应的发生;其次要积极开发新药和钝化酶抑制剂，减少或抑制耐药菌的发生;还可以想办法消除耐药质粒。

耐药基因可存在于染色体，也可由质粒携带(R质粒)。由R质粒决定的耐药性特点是:可从宿主菌检出R质粒，以多重耐药性常见，容易因质粒的丢失而恢复成敏感株，耐药性可经接合转移。由于耐药性质粒可通过接合、转化等方式在同菌属不同菌株之间或者是在不同菌属之间传播，使敏感菌成为耐药株，造成了R质粒的流行，而并非细菌的流行。Farrar指出在医院范围内，流行质粒可存在于若干不同的菌种之间，或存在于同一菌种的不同生物型或血清型中。这就提示流行质粒可由一种或几种细菌携带进入医院，随后通过接合、转化等方式在医院病人、环境及各种菌群中传播。

为了控制病人感染医生不得不使用抗菌药物，所形成的持续抗菌药物选择压力促进了医院内耐药细菌的筛选及耐药基因的传播，医生的经验性处方及病人对抗菌药物的主观依赖更加剧了这一过程。虽然细菌的耐药性取决于细菌的生理生化特点及遗传基础，但是如果环境中存在耐药菌筛选及促使耐药基因在细菌间转移的选择压力，则是细菌产生耐药并扩散耐药性的动力。正是这几十年我们毫无节制的使用抗菌药物而造就今天严峻的细菌耐药局面。

二、儿科抗生素使用情况

为了解近年来儿科感染的发生、发展情况，2011年底,医药导报报道了某地医疗调查小组，对某省人民医院2009年1月至2011年1月期间儿科住院患者感染性疾病的抗生素使用情况进行了回顾性调查，分析了儿科感染患病率以及构成比;同时统计临床病例中细菌分析报告单及利用统计软件分析主要临床科室感染性疾病的致病菌分布情况，并绘制出各种致病菌的分布曲线、耐药图谱及耐药的趋势图，为细菌的耐药现状及耐药的趋势提供客观依据。

1、调查对象。调查对象之一:调查资料来自某省人民医院病案室，调查对象为2009年1月至2011年1月期间的住院患者，共查阅临床病历1300份。调查对象之二:2009-2010年门诊患儿2500人，门诊处方2148份。

2、调查方法:详细查阅自2009年1月至2011年1月，某省人民医院儿科所有住院患者病历，填写抗菌药物使用调查表，项目有科别、姓名、性别、年龄、入院诊断、感染性疾病、手术切口类型、手术名称、抗菌药物名称、剂型、规格、疗程、剂量及用法、病原菌送检次数、阳性次数、药敏结果等。门诊病例以门诊挂号和处方为统计资料。对所有数据进行统计和分析。

3、统计方法:采用SPSS8.0forWindows和MicrosoftExcel软件进行统计，数据分析采用卡方检验。

4、儿科门诊抗生素使用频率情况。儿科门诊抗生素使用率为58%(1450份)，单种抗生素使用率为68%(986份)，二联用药30%（435份)，三联及三联以上联合用药2%(29份)。二联用药多为青霉素+头孢菌素类。抗生素使用种类，按照使用频率依次为先锋必、青霉素、新青II号、丁胺卡那霉素、妥布霉素、西力欣、泰能、甲硝唑、红霉素、万古霉素等。

5、儿科住院患者抗生素使用、标本送检、联合用药情况。2009年出院患儿682份，使用抗生素者597份，抗生素使用率87.5%。标本送检率为14.3%，阳性检出率为59.20%。2010年出院患儿923份，使用抗生素者890份，抗生素使用率为96.4%，标本送检率为24.2%，检出阳性率为50.0%。各种疾病中使用频率最高的抗生素。抗菌素使用种类，按照使用频率依次为头孢哌酮、头孢呋辛、头孢唑琳、阿齐霉素、头孢噻肟、氨苄青霉素、青霉素、妥布霉素等。

三、儿科抗生素使用分析及对策

1、抗生素总使用率呈逐年上升趋势。从调查看出，抗生素总使用率由2009年的87.5%，上升为2010年的96. 4%，明显高于卫生部规定的抗生素使用率小于50%的标准，反映了医生对抗生素的过分依赖和滥用现象。调查中发现，如肠痉挛、药物中毒、一般感冒发热等不属于感染的疾病也使用了抗生素，如果病情无明显好转也认为是继发感染所致。抗生素的过分应用，导致了耐药菌株和二重感染的产生。如何降低和合理使用抗感染药物，首先要掌握抗菌素的适应症，如抗菌素只能杀灭敏感细菌，而对病毒及其他无效。临床上应重视抗生素选用的基本原则，根据临床症状、病原学诊断，严格掌握用药指征，对无指征或指征不明显的患儿不用抗生素。

2、单一用药率降低，两药合用率增加，三联及以上用药率降低。从提供的资料看出，单一用药率由2009年的58.3%，下降到2010年的57.0%，二联用药率由2009年的30.5%，上升为2010年的40.0%，采用联合用药，优化了抗菌药物的疗效。两联用药使用频率最高的五位是:阿齐霉素和头孢羟氨苄、克拉霉素和头孢羟氨苄、头孢噻肟钠和舒巴坦、青霉素和羟氨苄青霉素、美洛西林和苯唑西林。口服抗生素的特点是大环内酯类和其他抗生素的联合;注射用抗生素的特点是?－内酰胺抗菌药和其他类抗生素的联用。注射三联及以上用药率明显下降，分别由2009年的10.2%, 1.0%下降到2010年的2.4%,0.6%说明有些医生已经意识到过多的联合用药可能会带来的一些不良反应。

3、病原菌送检率低。从趋势来看，病原菌送检率逐年上升，由2009年的14.3%上升为2010年的24.2%，说明有些医生已经意识到明确病原菌及耐药情况对临床用药的重要指导意义。但从全院总体来看，病原菌送检率仍然很低。

4、阳性检出率低。除培养技术上的原因外，也与取样操作不规范、取样量不足以及错过取样最佳时机等因素有关。调查中发现，有些是经验治疗失败后或已经应用抗菌素后才想到做细菌培养，抗菌药物的应用会影响病原菌的检出，规范的用法应该是用药前采集标本。

5、随意延长给药间隔。该院儿科抗生素一日总量日一次给予的占88%,一日总量分2次给予的占12%。实际上给药间隔的长短是根据药物的清除半衰期和抗菌作用维持时间的综合考虑决定的，同时参考抗生素后效应（PAE)做适当调整，目前，见于报道的具有明显PAE的品种有氨基糖苷类、大环内酯类及氟喹诺酮类。小儿应慎用氨基糖苷类，不宜用喹诺酮类，应用上述或其他有肝、肾、耳等毒性作用的药物时必须有明确指征(药敏或无其他药物选择时)，应用中需加强不良反应的观察，有条件时应进行血药浓度检测。

6、抗生素高档、应用时间长。该院手术患儿一般从手术前一天即开始使用1-3种抗生素，直到患者拆线出院为止，用药时间长。如病情无明显好转，很少考虑营养、免疫、酸碱失衡及用药方法、给药途径是否得当，而是一味换用高档、广谱高效的抗生素，头孢菌素类抗生素使用率高达65%,明显高于青霉素11%（P

7、预防用药不当。外科手术有一定的感染病原菌的机会，一般采用预防给药措施。但要根据手术类型、手术部位等选用针对性强、组织中浓度较高的抗生素短期内使用。无菌手术不用抗生素，Ⅲ类手术时间不超过72小时。内科患儿要减少预防用药，密切接触急性传染病、风湿热患儿、新生儿眼炎等可以酌情预防用药，但须严格掌握指征。

8、患者缺乏抗生素应用常识。很少有医务人员向病人介绍抗生素与微生物耐药性之间的关系，致使患者对抗生素应用的认识存在误区，认为抗生素能治疗百病，高估了抗生素的治疗范围，很多病人主动找医生开抗生素处方。为了保持良好的医患关系和受门诊诊疗时间的限制，医生并不解释为什么要减少抗生素的使用以及抗生素对病毒性感染无效等知识，而是迎合患者意思，助长了抗生素的滥用。

9、医生凭经验应用抗生素。多数医生在开抗生素处方之前，没有充分运用药动学和药效学的知识;没有参考微生物病原学诊断和药敏试验。只是凭借经验用药，高估了抗生素的治疗范围;儿科临床上倾向于联合用药，希望从不同的作用机制提高疗效和扩大抗菌范围，后果是不仅增加了患者的经济负担，而且使细菌对多种抗生素产生了耐药性。有些学者认为窄谱抗生素的价格便宜而且副作用小，对于上呼吸道感染的患者，每年接受1-2次的抗生素治疗很好。澳大利亚早在20年前就出版了《抗生素治疗指南》，该指南每2年再版，1999版中文版已经出版。临床医生可以作为合理治疗的参考书。中华医学会儿科学会分会呼吸组于1999年和2001年分别发表了急性呼吸道感染抗生素合理使用指南，对儿科临床和门诊抗生素使用有很大指导意义。

总之，抗生素滥用的根源在于:缺乏抗生素药理知识;循证医疗意识淡薄;药品销售环节的不正之风等。WHO曾经发出警告指出“滥用抗生素将使人类回到无抗生素时代”。促进抗生素合理应用的策略包括:对医生处方进行干预;实施抗生素控制政策;加强微生物检测;对医护人员及患者进行药品合理使用的宣传教育;引入临床治疗指南;对医疗过程进行审核和反馈等。尽管医生已经意识到细菌耐药的严重性，但是不合理使用抗生素的现象仍然存在，要想改变医生不合理的处方行为，关键在于行政部门、医师、药师和患者的通力协作，避免抗生素滥用，减少耐药性产生的机会，提高抗生素的有效性。