自噬与癌症治疗

摘 要：大量研究结果表明自噬与肿瘤的发生，发展以及治疗具有十分密切的联系。通过对自噬作用的研究，能够进一步揭示肿瘤发生和发展的机制，为癌症的预防和治疗提供思路。

关键词：自噬；肿瘤；溶酶体

Abstract: Many researchers have demonstrated that autophagy plays important roles in tumorigenesis, tumor progression, and treatment. The mechanism of tumorigenesis and development could be further revealed by studying on the role of autophagy, and which would provide a new way for prevent and treatment of cancer.

Keywords: Autophagy; Cancer; Lysosome

当面临环境刺激或不利生存条件时，细胞利用溶酶体清除自身受损或多余的细胞器和外来侵略者，并将降解产物进行再利用的生理过程称为细胞自噬。自噬作为细胞的一种自我保护机制，在维持细胞内稳态与促进细胞生存方面发挥着重要作用。癌症是由于细胞过度增殖，且过度增殖的细胞生存能力过强，死亡数量减少而导致的一种疾病，因此，癌症的发生与细胞自噬有着异常密切的联系。本文将对自噬作用与癌症发生、发展与治疗之间的关系进行概述，期望能对癌症治疗提供新的思路。

1自噬的概念

细胞自噬（Autophagy）是一种在真核细胞进化过程中高度保守的生物学过程，通过产生自噬小泡对胞内物质（如受损的细胞器、蛋白，入侵细胞的细菌等）进行包裹，送入溶酶体（或液泡）进行降解，从而实现胞内物质再循环与重新利用的目的[1]。细胞自噬作为细胞的一种程序性死亡方式，与细胞凋亡共同承担着调节机体细胞增殖与死亡的重要任务，不同于细胞凋亡时的细胞膜崩解与染色质凝结，发生自噬的细胞中仍可见到完整的细胞核，但电镜下则可观测到自噬小体与自噬溶酶体的形成[2]。

根据细胞将底物送入溶酶体（液泡）中的方式不同，广义的自噬作用可分为三大类型：a. 大自噬（macroautophagy），即狭义自噬，残损的细胞器、蛋白质等底物被具有双层膜结构的小泡包裹，形成自噬小体后，自噬小体与溶酶体（液泡）膜融合，使得底物进入溶酶体而发生降解；b. 小自噬（microautophagy），溶酶体（液泡）膜可直接包裹某些长寿命蛋白，使其进入溶酶体（液泡）内部发生降解；c. 分子伴侣介导自噬（chaperone-mediated autophagy），蛋白与分子伴侣结合后，由分子伴侣协助转运至溶酶体（液泡）腔内进行降解[3]。本文中所指自噬，如无其他说明，皆为大自噬（macroautophagy）。

2与自噬调控相关的信号通路

自噬作用的发生涉及多种蛋白间的相互作用，目前已鉴定出的自噬相关基因（autophagy- related protein， Atg）已有三十余种[4]，这些蛋白从不同层面上对自噬作用的发生进行调控：UNC-51激酶、Atg13和黏着斑家族相互作用蛋白FIP200组成化合物后可促进自噬小体膜的形成；PI3K, P150和酵母Atg6同源基因Beclin1组成复合物参与自噬小体成核过程；Atg5, Atg12和Atg16等相互作用诱导自噬发生[5, 6]。

研究表明，哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin, mTOR）是参与自噬调控的最关键的信号之一，处于各种信号通路的中心位置[7]。mTOR是一个丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，受到营养、能量、生长因子，以及各种上有信号如class1 PI3K、MAPK等的调控，发挥抑制自噬发生的作用[8]。

3自噬与肿瘤发生与发展

多项研究证实，自噬与肿瘤发生有着密不可分的联系。因此，研究自噬发生的分子机制，探明自噬在癌症发生与发展中所扮演的角色，或许可以为寻找癌症的治疗新方法提供一些指导。

3.1自噬与肿瘤发生

肿瘤发生是一个复杂的生物学过程，而恶性肿瘤是最早被发现与自噬有关的疾病之一。自噬在肿瘤发生发展的不同阶段有着不同的影响。在肿瘤发生前期，自噬作用可以对抗细胞内出现的异常生理过程，从而发挥抗肿瘤作用，敲除Atgs的小鼠普遍存在着极高的自发性肿瘤的发病率 [9] 。当敲除Atg7后，小鼠肝脏中出现大量的脂肪异常沉积，而通过一定剂量乙醇处理后，可以通过提高肝脏细胞的自噬水平而消除这些脂肪沉积[10, 11]。在对Baclin1基因缺失小鼠的研究中发现，与野生型小鼠相比，基因缺失小鼠更易自发性地发生白血病，肺癌，淋巴瘤，肝癌等恶性肿瘤[12]。

3.2自噬与肿瘤发展

在肿瘤形成之后，自噬对肿瘤到底发挥一些什么样的作用，目前尚存在较大的争议。

3.2.1自噬作用对肿瘤的促进作用

大量证据显示，自噬在肿瘤发展过程中发挥着保护与促进作用。肿瘤微环境中存在着营养不足和缺氧等特征，肿瘤细胞诱导自噬以对应一系列的环境压力。缺氧条件下HIF-1α作用于Bcl-2-Beclin复合物使其裂解，诱导细胞发生自噬，是细胞在低氧状态下得以存活[13]。研究证明，在肿瘤内部发生的自噬明显高于肿瘤边缘，由此说明自噬可以提高癌细胞在低氧、缺血的肿瘤中心部位的生存能力[14]。有证据显示，在放疗同时对肾癌、乳腺癌和恶性胶质瘤患者给予自噬抑制剂，可以显著提高放疗效果[15-17]。

Degenhardt等[18]发现，当血液中缺少生长因子时，造血细胞会通过提高自噬水平来维持代谢；Pavlides等[19]也提出，自噬有助于上皮癌细胞内氨基酸，核酸等原料的再循环，从而提高了肿瘤细胞的生存能力，促进了肿瘤代谢和转移。

3.2.2自噬作用对肿瘤的抑制作用

尽管有部分数据表明，自噬对肿瘤的发展起促进的作用，但依然有大量研究结果证实，诱发自噬可以促使肿瘤细胞走向死亡。肿瘤免疫学理论认为，在肿瘤发生过程中，T细胞未能及时识别肿瘤表面的异常抗原是导致肿瘤细胞逃离机体免疫监督的原因之一。肿瘤免疫学基于此提出了全新的治疗理念，即诱发肿瘤细胞特异性免疫反应，促使机体免疫系统识别肿瘤细胞并对其进行攻击[20]。某些细胞因子，如IFN-γ等已被证实与肿瘤的免疫应答密切相关，INF-γ可通过诱导细胞发生自噬而进一步诱导肿瘤细胞凋亡。在人肝细胞肝癌研究中发现，敲除Beclin-1或Atg 5后，肝癌细胞中的IFN-γ表达量显著降低，从而证实了自噬作用可通过诱发肿瘤细胞的免疫应答而发挥抑癌作用[21, 22]。在进行放射治疗时，Altmeyer等发现[20] ，用快中子照射人肝癌细胞系SK-Hep-1，可促使细胞发生过度自噬而死亡。

恶性肿瘤往往是存在凋亡缺陷的细胞，通过使用自噬诱导剂，诱发细胞过度自噬，从而引起肿瘤细胞大量死亡，是目前肿瘤治疗的一种新思路[23]。Kim等[24]用砷类化合物处理恶性胶质瘤细胞时，观察到细胞出现过度自噬，最终导致了细胞的死亡；Tai等人[25]亦发现，使用索拉菲尼治疗肝细胞肝癌时，癌细胞Mcl-1通路激活，诱导细胞发生过度自噬死亡。

4癌症治疗中自噬的作用

自噬在肿瘤发生发展与治疗过程中所发挥的作用极富争议。大量研究结果证明，在抗癌治疗中往往伴随着自噬水平的升高，但自噬在其中所扮演的角色到底是促进癌细胞的死亡，还是帮助癌细胞度过艰难时期，从而提高癌细胞的生存率尚未得到确切的证实。

自噬对肿瘤发挥的作用并不“单纯”，但确切的研究结果已证明，对于部分肿瘤，提高细胞的自噬水平有助于促进肿瘤细胞的凋亡[26]。因此，发展有效的癌症诊断分类技术，寻找适合的分子标记，深入研究凋亡型自噬作用的诱发机制，对肿瘤个体化、分类治疗，以及筛选抗肿瘤新药物具有重要的意义。

参考文献:

1. Mizushima, N. and D.J. Klionsky, Protein turnover via autophagy: implications for metabolism*. Annu. Rev. Nutr., 2007. 27: p. 19-40.

2. 刘捷, et al., 靶向肿瘤细胞自噬通路的植物天然产物研究进展. 国际药学研究杂志, 2013. 40(6): p. 688-694.

3. 李晓婷 and 张晓鹏, 细胞自噬在肿瘤发生, 转移与治疗中的作用. 当代医学, 2011. 17(9): p. 13-14.

4. Maycotte, P. and A. Thorburn, Autophagy and cancer therapy. Cancer Biol Ther, 2011. 11(2): p. 127-137.

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16. Cerniglia, G.J., et al., Inhibition of autophagy as a strategy to augment radiosensitization by the dual phosphatidylinositol 3-kinase/mammalian target of rapamycin inhibitor NVP-BEZ235. Molecular pharmacology, 2012. 82(6): p. 1230-1240.

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19. Pavlides, S., et al., The autophagic tumor stroma model of cancer: Role of oxidative stress and ketone production in fueling tumor cell metabolism. Cell Cycle, 2010. 9(17): p. 3485.

20. Altmeyer, A., et al., Pharmacological enhancement of autophagy induced in a hepatocellular carcinoma cell line by high-LET radiation. Anticancer research, 2010. 30(2): p. 303-310.

21. Liang, X., et al., Inhibiting systemic autophagy during interleukin 2 immunotherapy promotes long-term tumor regression. Cancer research, 2012. 72(11): p. 2791-2801.

22. Li, P., et al., Interferon-gamma induces autophagy with growth inhibition and cell death in human hepatocellular carcinoma (HCC) cells through interferon-regulatory factor-1 (IRF-1). Cancer letters, 2012. 314(2): p. 213-222.

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24. Kim, E.H., et al., Sodium selenite induces superoxide-mediated mitochondrial damage and subsequent autophagic cell death in m alignant glioma cells. Cancer research, 2007. 67(13): p. 6314-6324.

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26. Kim,J.-H.,etal.,Involvementof mitophagyin oncogenic K-Ras-induced transformation: overcoming a cellular energy deficit from glucose deficiency. Autophagy, 2011. 7(10): p. 1187.