阿尔茨海默病与嗅觉障碍

【摘要】 阿尔茨海默病已成为二十一世纪初急待解决的疑难病症。然而,其致病原因是多方面的,且治疗药物有限、药效不明显、特别是缺乏有效快捷的诊断手段,不能适时乃至早期发现阿尔茨海默病，严重影响患者的生活质量。研究中发现,嗅觉系统的功能障碍与阿尔茨海默病，尤其是早期的阿尔茨海默病发生有着密切的联系,本篇就目前我们所知道的阿尔茨海默病与嗅觉障碍的关系进行综述。

【关键词】阿尔茨海默病(Alzheimer Disease);嗅觉障碍(Olfactory Disorders)

阿尔茨海默病,(Alzheimer Disease,AD)是以进行性痴呆为主要临床表现的大脑退变性疾病,起病隐袭、进展缓慢,临床症状又缺乏特异性,在疾病的早期与健康老年人及其他原因所致的痴呆难以鉴别。多年来,人们采用神经心理、神经生化及神经影像手段进行早期诊断及鉴别诊断,但均存在一定的局限性，不能适时乃至早期发现阿尔茨海默病。导致老年性痴呆的原因是多方面的，许多研究发现,嗅觉障碍与阿尔茨海默病尤其是早期的阿尔茨海默病发生有着密切的联系,有学者提出,嗅觉障碍可作为早期诊断AD的指标之一[1] 。

1 嗅觉系统的组成及特点

嗅觉系统主要由嗅上皮、嗅神经、嗅球、嗅束和嗅皮质组成。嗅觉感受器是位于鼻腔的纤毛上皮细胞,由此组成的神经纤维穿过筛板附着于额叶上表面的嗅球,至此原始的嗅觉即已产生。由嗅球的第二级神经元发出纤维组成嗅束经外侧嗅纹终止于嗅中枢,即颞叶的钩回、杏仁核及梨状区皮质(包括海马旁回前部、钩及其附近的皮质),据认为梨状区和杏仁核周区组成的初级嗅皮质是气味的主观感觉区。嗅觉系统富含神经递质，研究表明,乙酰胆碱(Ach)在嗅觉系统功能及可塑性方面起着关键的作用。进一步研究发现对于嗅觉感知力存在Ach 调节,而这种Ach的调节受到皮质及行为的双重调节,这也正是AD患者发生嗅觉障碍的病理生理基础。嗅觉系统具有下述特点：①仅由两级神经元组成,在鼻腔与嗅觉中枢之间无血脑屏障;②嗅觉系统富含多种神经介质和神经调节剂参与嗅觉传导;③嗅觉中枢位于颞叶、杏仁核及梨状区皮质(包括海马旁回前部、钩及其附近的皮质),这正是AD 早期病理改变所在区域。

2 AD发生嗅觉障碍的机理

嗅觉中枢主要位于颞叶、杏仁核及海马,AD患者与嗅觉系统相关的脑组织中均存在显著的组织病理学改变,如神经原纤维缠结、老年斑形成。1组110例AD 尸检资料显示嗅觉系统受累达84%[2],而在年龄匹配的19例健康老年人仅2例可见上述改变,故认为嗅球、嗅束在AD患者中是最早发生变性的病变部位之一。Murphy[3] 等 通过MRI测定海马容积并同时进行嗅觉功能评定后发现：颞叶中线部位容积(mesial temporal lobe volume)与嗅觉功能的损害非常密切相关。正常情况下,嗅觉系统含有非常丰富的胆碱乙酰转移酶(chAT)及Ach 和其他神经递质,而这些神经递质紊乱尤其是Ach 减少被认为是记忆障碍和其他认知功能障碍的原因之一。研究表明AD患者中Ach 确实减少或消失 。由此可见,杏仁核、海马、颞叶的神经纤维原缠结、老年斑形成及Ach 减少是嗅觉障碍发生的病理生理基础。Pearson 等[9]提出“嗅觉通路可能是AD 最早受累的病变部位”。

3 嗅觉障碍表现及检查方法

嗅觉障碍主要表现：嗅觉阈值(odor thr俄shold)、嗅觉识别(odor identification)、嗅觉鉴别(odor recognition)及嗅觉记忆(odor memory)障碍。嗅觉阈值即人体所能感知到的最低嗅素浓度,反映嗅觉感知力。嗅觉识别是对各种嗅素的识别能力。嗅觉记忆是指受试者闻到某种嗅素后,间隔一定时间后再辨认出所闻过的嗅素。嗅觉阈值反映周围嗅觉结构的功能,而嗅觉识别和嗅觉记忆障碍则反映中枢性嗅觉功能。

嗅觉障碍的检查方法：主要有①我国自行研制成功的标准试嗅液-5 味试嗅液法[4]。此法曾经过论证,与国际标准嗅觉测试方法之一的T&T 嗅觉计量检查法所测结果十分相近。选定乙酸、乙酸戊酯、丁香酚、薄荷醇及32甲基吲哚分别代表酸味(A)、果香(B)、花香(C)、清凉(D)及恶臭(E)5 种气味,将其置于双层磨口油脂滴瓶。测试时,测试者取坐位,检查者将外磨口帽取开,将沾有试嗅液的内磨口细棒置于受试者前鼻孔前1 cm 处,令其嗅闻2~3 次,勿深吸气。先从低浓度的“-2”开始,记录能感觉或辨认气味时的浓度序号(-2、-1、0、1、2、3)。依次按A~E 5种测试其嗅觉察觉阈及识别阈;②12项跨文化嗅功能试验(12-item cross-culture smell identification test,CC-SIT)：由美国宾州大学嗅觉研究中心研制,将嗅物分别置于微胶囊内,装成小册,在每页上印有4 种多选答案,受试者划破小胶囊后即可闻到气味,然后选择答案,最后将12 项检查中的正确数汇总所得值为总分,此试验可用于检测嗅觉识别能力;③嗅觉事件相关电位(olfactory event related potentials,OERP)[4]：由气味剂或电脉冲刺激嗅黏膜,应用计算机叠加技术,按国际标准10/20法在头皮特定部位记录特异性脑电位。嗅觉障碍时常常表现为OERP P2、P3潜伏期延长,也有报道表现波幅减低者。其他嗅觉检查法包括：T&T 嗅觉检查、康乃狄克化学感觉嗅功能检查(connecticut chemosensory clinical reseach center,CCCRC)、袖珍嗅觉试验(pocket smell test,PS)。

嗅觉检查的影响因素：包括年龄、性别、嗅觉适应及疲劳现象、吸烟及室温、湿度、气味强度、身心状况、注意力集中程度等。

4 嗅觉障碍与AD的临床

80年代的一些研究已证实AD存在明显的嗅觉障碍,包括嗅觉阈值障碍、嗅觉识别力减退、嗅觉鉴别力减退以及嗅觉

记忆障碍,以后Serby[6]等发现在疾病的早期表现为嗅觉鉴别力减退,随着病程的发展才逐渐出现嗅觉感知力(odor detect)减退直至嗅觉丧失。嗅觉障碍不仅在AD的早期即已存在,而且随着病程进展逐渐加重,嗅觉障碍的程度与痴呆严重度成正比[7]。香港中文大学采用嗅觉辨别能力试验(olfactory identification test)和嗅觉阈值试验,结果显示诊断的敏感性达83%,与国外的研究结果一致。Duffk[8]等应用PST对AD、VD及抑郁性痴呆进行研究,发现当PST>1时,区分AD与非AD的准确性高达95%(敏感性100%,特异性92、15%),结论为嗅觉评定是一种十分有价值的鉴别诊断AD和VD的手段。而嗅觉鉴别力试验(odor identification test)也有较高的分辨力,将二者结合其正确率则可达100%[9]。嗅觉障碍诊断AD的敏感性较高,但单纯采用嗅觉测定诊断AD则特异性不很理想,因为嗅觉障碍在AD与健康老年人中存在重叠现象,嗅觉障碍也见于其他的中枢神经系统疾病,如：多发脑梗死性痴呆、Down综合征、帕金森病(PD)、Huntington病、头部外伤、艾滋病及神经系统变性病[6] 。在上述诸多疾病中嗅觉障碍比较突出的是在AD和PD,有学者将AD与PD的嗅觉障碍进行比较,发现无论在嗅觉阈值、嗅觉识别力、嗅觉辨别力方面二者均无显著区别[10],但也有学者认为嗅觉障碍的严重度以及随着病程进展而加重的情况在AD中远较在PD中更具特异性,甚至有学者提出可依此对AD与PD所致痴呆进行鉴别。

总之,AD患者均存在嗅觉障碍,嗅觉障碍可能是AD的最早表现之一,AD患者早期嗅觉识别阈明显高于正常人,而嗅觉察觉阈与正常人相比无明显损害,即表现出分离的嗅觉识别缺陷[11]。AD患者嗅觉障碍还是以识别阈值提高为主。本研究结果还表明,嗅觉察觉阈与识别阈存在直线相关关系,进一步证实了可能AD患者中两者阈值同时提高。由于AD患者有语言功能的损害,在嗅觉测试中显示的气味识别困难一部分是由于在语言理解和表达上的障碍所致，故应采用图片介导的气味识别试验进行研究。在AD 发病早期,即有气味察觉和识别的损害,而气味识别损害出现更早,更具独立性。这就为我们提供了一种非侵入性、简便易行、耗资低廉的协助早期诊断和研究AD的可能方法。此法在AD的诊断和鉴别诊断方面将具有广阔的科研前景和重要的临床应用价值。嗅觉障碍诊断AD的敏感性较高,而特异性不理想,若与apoEε4、神经心理学、神经生化、神经影像检查相结合势必大大提高其特异性,值得进一步深入研究。

参考文献

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