癫痫中ERK信号通路的研究进展

摘 要 ERK信号通路主要包括ERK1和ERK2两种异构体，两者具有80%以上的同源性，可以通过磷酸化后参与神经元的兴奋过程，与癫痫的发病机制相关，研究认为，ERK1/2磷酸化作为癫痫发作过程中的早起反应，可以作为抗癫痫药的治疗靶点，也有助于具体研究癫痫发病机制。本文主要从ERK信号通路的认识、ERK信号通路参与癫痫发病机制和与ERK信号通路相关的癫痫治疗来阐述当前的研究进展。

关键词 ERK信号通道 癫痫 发病机制 治疗

中图分类号：R363 文献标识码：A DOI：10.16400/ki.kjdkx.2015.02.023

Progress of ERK Signaling Pathway in Epilepsy

HOU Baohua， QU Xiangwei， LI Chenhong

（College of Biomedical Engineering， South-central University for Nationalities， Wuhan， Hubei 430074）

Abstract ERK signaling pathway includes ERK1 and ERK2 two isomers， both have more than 80% homology， can participate in the process of neuronal excitability through after phosphorylation associated with the pathogenesis of epilepsy， the researchers believe， ERK1 / 2 phosphorylation as seizures during early reaction， can be used as a therapeutic target antiepileptic drugs also help specific study the pathogenesis of epilepsy. This article from the understanding of ERK signaling pathway， ERK signaling pathways involved in the pathogenesis of epilepsy and ERK signaling pathways associated with epilepsy to explain the current research progress.

Key words ERK signaling pathway; epilepsy; pathogenesis; treatment

通过感知各种外界刺激，生物机体能释放对细胞内有分析作用的信号因子，使某些基因出现表达水平的变化。在这样的信号传导过程中，丝裂原活化蛋白激酶（MARK）起到很大的作用，它能作用于中枢神经中和参与胞外信号反应。并且能通过磷酸化激活该通路，可参与多种神经病理过程。细胞外信号调节蛋白酶（Extracellular signal-regulated kinase， ERK），属于MARK家族中的一种，主要包括ERK1和ERK2两种异构体，因具有80%以上的同源性，统称为ERK1/2。ERK1/2主要是被磷酸化后参与神经元的兴奋过程，而癫痫是与神经元异常兴奋相关的神经系统疾病，其主要特征是神经元同步性异常放电，由于其发病机制的复杂性，至今未完全阐明，这就造成了临床治愈率有限性。但是已经有多种报道说明，ERK信号通路广泛存在于神经系统中，并在癫痫疾病中的出现表达异常，并且通过使用ERK1/2阻滞剂可以参与保护神经元，进而证明ERK通路参与癫痫的发病过程。①

虽然已经有多种报道证明ERK信号通路在癫痫模发病过程中起作用，但是其起作用的机理并不十分清楚，有文献报道说明ERK信号通路主要通过激活下游底物引起神经元的异常状态，如c-fos，属于ERK的下游因子，反应为急性活动依赖性事件与基因长期表达之间的联系纽带，因此c-fos被称为细胞内的第三信使，②正常生理状态下，c-fos只有很低的表达水平，但是通过外界刺激后，会导致ERK信号通路的激活，通过进入细胞核，促进环腺苷酸应答元件结合蛋白（cAMPresponsiveelement binding protein， CREB）等转录因子的磷酸化，③从而会对c-fos产生相应的激活作用（图1），进而影响到CNS（中枢神经区域）的形态、结构和功能长时程的改变，如对NMDAR的上调表达，促进海马兴奋突触回路的形成，导致兴奋的延长性（图1）。也有报道说明ERK1/2主要通过直接作用于胞体或者突触后膜导致A型K+通道快速失活，进而对动作电位的频率和振幅产生影响，增强神经元兴奋性，从而导致癫痫的发病。④

1 ERK信号通路相关的癫痫治疗

近些年来癫痫治疗已经有了较大的发展，但目前临床上最常用的一线药如苯妥英钠、苯巴比妥、卡马西平、丙戊酸钠等多为控制性药物，但是仍有约20%的癫痫病人患病的顽固性无法通过药物进行治疗和控制，此类病人多使用外科手术治疗，主要通过切除脑内的一部分来达到抑制癫痫的作用，多种临床数据证实这种治疗方法有较高的成功率但可能有多种并发症，如失语、偏瘫等。癫痫中ERK信号通路的作用发现，为研究癫痫发病提供了一个新的解决思路。

图1 ERK及相关基因作用示意图

2 药物治疗

通过信号通路深入了解，人们明确了ERK信号通路在癫痫疾病中的作用，有学者指出，ERK1/2磷酸化作为癫痫发作过程中的早起反应，可以作为抗癫痫药的治疗靶点。⑤丙戊酸钠作为已知的抗癫痫一类药，能很好地控制失身和全身痉挛发作，⑥不仅如此，丙戊酸钠能抑制海马神经元癫痫样放电后ERK1/2的磷酸化水平，加药癫痫模型中的ERK1/2有显著降低，有报道猜测是丙戊酸钠的加入，可能影响脑源性神经营养因子下调，而脑源性营养因子恰恰是ERK1/2的上游激活因子，丙戊酸钠正式通过作用于脑源性营养因子，从而影响ERK1/2的表达。⑦

3 电针刺激治疗

神经电生理、立体定位技术的发展，研究人员开始尝试使用神经电刺激治疗癫痫，这一独特的治疗手段能够调节细胞内的Ca2+离子、调节相关神经因子的表达和凋亡相关基因等方面具有良好的效果，并在临床上取得了良好的效果，治疗的方法有脑深部电刺激、周围神经刺激、直接刺激癫痫灶或大脑皮层电刺激。⑧有中医研究表明，通过电刺激癫痫模型大鼠脑部百会和大椎两穴，可显著降低模型海马CA1、CA3区的ERK1/2表达，调节ERK信号通路，对大脑起到保护作用。⑨虽然研究结果不错，但是依然存在机制不明确等问题。

4 伽马刀照射治疗

近年来，有很多关于使用伽马刀手术治疗的报道，并且人们逐步认可了这项技术在治疗顽固性癫痫方面的优势，已成为不开颅治疗的重要手段，而且大量的动物实验和临床研究也肯定了伽马刀治疗癫痫的效果，但是有时会有不良反应的出现，如大鼠行为学的改变，组织出现水肿或者坏死，而且伽马刀照射治疗的作用机制并不清楚，可能与细胞凋亡、兴奋性氨基酸及抑制性氨基酸的失衡、氧自由基、离子通道等有关，但已证实，通过伽马刀照射匹罗卡品致癫痫大鼠，发现ERK1/2信号通路会有明显的下调影响，并能显著抑制ERK1/2信号通路的激活。⑩

综上所述，ERK信号通路和癫痫存在着密切的关系，但是ERK信号通路并不一定是癫痫发病的唯一机制，癫痫的复杂性，注定是需要整体的、全方位的治疗，但是已有多种研究证实ERK信号通路在治疗癫痫中的重要性，期待新型的研究手段的出现。

注释

① Sanna PP， Simpson C， Lutjens R， Koob G. ERK regulation in chronic ethanol exposure and withdrawal. Brain research，2002.948（1）：186-91.

② Cates HM， Thibault M， Pfau M， Heller E， Eagle A， Gajewski P， et al. Threonine 149 Phosphorylation Enhances FosB Transcriptional Activity to Control Psychomotor Responses to Cocaine. The Journal of Neuroscience. 2014;34（34）：11461-9.

③ Inoue T， Suzuki Y， Mizuno K， Nakata K， Yoshimaru T， Ra C. SHP-1 exhibits a pro-apoptotic function in antigen-stimulated mast cells： positive regulation of mitochondrial death pathways and negative regulation of survival signaling pathways. Molecular immunology，2009.47（2）：222-32.

④ Bansal VK， Meriggioli MN. Immunotherapy in the Treatment of Autoimmune Neuromuscular Diseases. Neuromuscular Disorders in Clinical Practice： Springer; 2014：341-62.

⑤ Di Maio R， Mastroberardino PG， Hu X， Montero L， Greenamyre JT. Pilocapine alters NMDA receptor expression and function in hippocampal neurons： NADPH oxidase and ERK1/2 mechanisms. Neurobiology of disease，2011.42（3）：482-95.

⑥ 杨P，刘玲，李倩，戴加飞，程茅U，孔丽，et al. 奥卡西平治疗儿童癫痫导致脑电图恶化 1 例报告并文献分析 （英文）.医学研究生学报，2012（5）：495-8.

⑦ Bath KG， Scharfman HE. Impact of early life exposure to antiepileptic drugs on neurobehavioral outcomes based on laboratory animal and clinical research.Epilepsy & Behavior. 2013;26（3）：427-39.

⑧ 杨辉.神经电刺激技术在癫痫治疗中的应用. 第三军医大学学报，2012.34（22）：2235-9.

⑨ 杨忠华，许能贵，易玮，于涛，董正妮.针刺调节 MAPK/ERK 通路对脑缺血模型大鼠的干预作用[J].广州中医药大学学报，2010.27（1）：23-6.

⑩ 霍文滔，梁军潮，伍犹梁，张聿浩，刘德平.伽玛刀照射对匹罗卡品致痫大鼠 DBP-ERK1/2 信号通路的影响.立体定向和功能性神经外科杂志，2011（6）：331-4.