抗菌药物不合理应用导致药物不良反应的分析与给药方案优化

文章编号：1009-5519（2008）04-0611-02 中图分类号：R9 文献标识码：B

抗菌药物不合理应用带来的不仅是细菌耐药性、院内感染的高发和难治性，也带来了抗菌药物不良反应（ADR）的增加。《中国药学文摘》1994～1998年ADR的报道共6 317例，其中抗感染药物引起者最多，占35.98%，涉及药物71种。在这些ADR中，有相当一部分来自于抗菌药物的不合理应用。针对近年来我院抗菌药物导致的ADR进行归类分析，并提出用药方案的优化措施，希冀促进临床合理用药，减少ADR发生。

1资料和方法

我院1999～2006年共收到临床自愿呈报的ADR报告表329例，抗菌药物导致的ADR132例（40.1%），其中门诊患者53例，住院患者79例。追踪79例住院患者的出院病历，登记患者一般情况、实验室检查、抗菌药物用药剂量、疗程、给药途径、合并用药情况，分析导致ADR的原因。

2结果

79例ADR病例中，男51例，女28例，年龄2个月~92岁，平均（48.7±23.6）岁。ADR主要表现为各种皮疹、血管疼痛等刺激症状、恶心呕吐等胃肠道反应、转氨酶升高、血尿、急性肾功能损害、二重感染等。79例中有13例不良反应的发生与不合理用药有关，其中无用药指征2例，选用了慎用药物导致ADR 5例，疗程过长导致ADR 3例，联合用药不当导致ADR 3例。

3讨论

3.1无用药指征，盲目使用抗菌药物导致ADR：抗菌药物原则上用于细菌、真菌、支原体、衣原体等感染性疾病的治疗，非上述感染，不用抗菌药物。本次调查中，有2例患者住院期间出现咽部红、疼痛等上呼吸道感染症状，1例用左氧氟沙星静脉滴注，出现注射药物的血管发红、疼痛的刺激症状，另1例使用阿莫维酸钾，出现面部皮疹伴瘙痒。

3.2药物选择不合理导致的ADR：正确的选择抗菌药物，不仅要根据病原学诊断、感染的部位，还应考虑是否为慎用、禁用药物，针对患者的病理生理状态如何选择恰当药物等，以避免或减少由机体对药物的处置异常所导致的不良反应的发生。

调查病例中，有1例脑梗死患者，连续2天使用培氟沙星后均出现癫痫发作；3例胆道感染伴肝功能不全的患者，其中2例使用环丙沙星、1例使用培氟沙星后，转氨酶持续升高。

氟喹诺酮类可抑制脑内γ-GABA与受体激动剂毒蝇醇的结合，使中枢神经系统兴奋性增高，对已有神经功能缺失、严重脑动脉硬化患者以及老年患者应慎用，否则ADR发生率会增高[1]。此类药物中培氟沙星由肝清除，有明显的肝毒性，环丙沙星为肝肾两种途径清除，两者对有肝肾损害的患者，应慎用[2]。

3.3给药方案不合理导致的ADR：在治疗方案中，除抗菌药物的正确选择外，还涉及药物的剂量、给药间隔、疗程、给药方式和途径等。

3.3.1剂量的选择，要求抗菌药物能在体液或组织中达到有效浓度，在临床常用剂量下，多数药物的临床疗效取决于Cmax/MIC的比值，治疗轻中度感染时，此比值宜为4～8，对于严重感染Cmax/MIC＞8，能获得良好疗效并有效减少耐药菌[3]。但应注意，抗菌药物的疗效并非完全依赖剂量，氨基糖苷类、氟喹诺酮类是剂量依赖性抗菌药物，大环内酯类是部分剂量依赖性药物，而β内酰胺类一般为时间依赖性药物，因此抗菌药物的剂量也应个体化，不能随意增加用量，尤其是在幼儿、老年人及特殊生理状态和病理状态时，要求严格控制剂量。

本次调查发现1例75岁老年患者，因眼部手术使用阿米卡星每日0.8 g静脉滴注，导致肾功能急剧恶化。针对老年人、肾功能不全的患者，应制订个体化给药方案。有人对肾功能不全时抗菌药物调整给药方案提出DREM系简易算式[4]，并对需要调整剂量的抗菌药物的品种及计算方法进行了评述，对指导抗菌药物在肾功能不全患者的合理应用有指导意义。目前很难根据肝功能状态对抗菌药物的给药剂量做出准确的调整，但可参考有关文献做出合理的选择[5]。

3.3.2疗程的选择，要求按照病种、感染轻重以及临床情况而定。众所周知，抗菌治疗，一般应持续至体温恢复正常、症状消退后3～4 d ，一般而论，轻中度感染的疗程为3～7 d。给药天数不宜过短，但要防止不论药物的疗效如何，根据“经验”无限制地延长疗程，尤其是应用广谱抗生素时，任意延长疗程，极易引起菌群失调，甚至二重感染（继发反应）。除二重感染外，疗程的延长还会因药物蓄积，导致ADR的发生率增加。本次调查中，有2例患者因疗程过长，出现二重感染，1例使用头孢三嗪疗程过长出现胃肠道出血。

3.3.3给药途径和方式的选择：本次调查中，79例抗菌药物所致的ADR中，有68例为静脉用药，占86.1%。全程静脉滴注，是控制中重度感染最常用的给药方案，目前由注射剂引起的大量ADR已引起重视。注射用药一旦发生不良反应，反应的严重程度往往较口服药物或其他剂型大，且注射剂发生不良反应的数量也较口服药多，如静脉炎、血管栓塞等。近年来推行的抗菌药物的序贯疗法[6]与全程静脉治疗比较疗效相仿，且可减少不良反应的发生率。关于给药方式，国外对氨基糖苷类给药方式做了大量研究，提出1日1次疗法（once-daily dosing regimen，OD），OD疗法不仅可提高杀菌效果，而且还可减低其肾、耳毒性。

3.4联合用药不当导致ADR：联合用药不当，由于药物的相互作用，不良反应的发生率亦随之增高，据报道5种药并用的发生率为4.2%，6～10种为7.4%，11～15种为24.2%，16～20种为40%，21种以上达45%。在抗菌药物联合治疗或与其它药物同用时，应考虑由联用带来的不良反应。本次调查中有2例头孢唑啉与甘露醇联用出现肾功能损害。头孢唑啉有肾毒性，甘露醇可加重头孢唑啉的肾毒性，不宜联用，若必须联用，应减少头孢唑啉的剂量[7]。

总之，在抗菌药物的应用过程中，除防止滥用外，还可以通过优化抗菌治疗方案，避免或减少ADR的发生，以达到更加安全、有效、合理的使用抗菌药物。

参考文献：

[1]徐惠琴，郑荣远．氟喹诺酮类药物的神经系统不良反应[J]．药物流行病学杂志，1997，6（4）：220.

[2]贾公孚，谢惠民．药害临床防治大全[M]．北京：人民卫生出版社，2002.755.

[3]钟诗龙，黄民，赵香兰．药代动力学/药效学参数：优化抗菌药物给药方案[J]．中国抗感染化疗杂志，2003，3（3）：177.

[4]叶亚菊，董根达．肾功能不全时抗菌药物剂量调整的DREM系算式分析[J]．医药导报，1999，18（4）：282.

[5]罗继民，徐萍．肝功能不全患者抗菌药物的选择[J]．中南药学，2006，4（1）：53.

[6]贾东岗，雷招宝．抗生素的序贯疗法及其研究进展[J]．药学实践杂志，2004，22(3)：144.

[7]贾公孚，谢惠民．药害临床防治大全[M]．北京：人民卫生出版社，2002.671.

收稿日期：2007-10-24