普罗布考的合成

摘 要：2，6-二叔丁基苯酚经氯磺酸反应还原后得到2，6-二叔丁基-4-疏基苯酚，在催化剂氨基磺酸的作用下得普罗布考，总收率为82%。

关键词：普罗布考 降血脂药 催化剂 合成

普罗布考（丙丁酚）化学名4，4-[（1-甲基亚乙基）二硫]双[2，6-二（1，1-二甲基乙基）苯酚]，为美国Consolidation Coal公司发现的亚烷基二硫双酚衍生物，经美国Dowchemical公司对以该化合物为主的有关化合物的研究，表明本品具有很强的降低血清胆固醇的作用，对脑血管疾病有显著疗效，1977年在美国批准上市此后，收载于美国药典22版，英国、日本等已采用，英国马丁代尔药典28版收载，1984年10月25日，日本第一制药公司以Sinlestal的商品名、大冢制药以Lorelco的商品名获得销售许可。

合成普罗布考比较成熟的路线是用2，6-二叔丁基苯酚和一氯化硫反应用锌粉/盐酸还原制得本品收率低（文献：[1]72%）但操作较繁琐。又有文献[2]报道后续处理溶剂不分离直接溶剂相用2，2-二甲氧基丙烷为缩酮化剂反应总率78%；作者使用氯磺酸后发现反应时间短，温度控制在0℃左右， 用8%的氨基磺酸代替对甲苯磺酸做为催化剂，总收率在82%左右（文献最高78%）[2]。

一、实验部分

1.仪器与试剂

1.1仪器

2.合成步骤

2.1将2，6-二叔丁基苯酚98g（0.47mol）溶于100ml的甲苯中，搅拌，慢慢升温到35℃待2，6-二叔丁基苯酚全部溶解，降温至0℃时，滴加106.6g（0.91mol）氯磺酸，缓慢滴加，30min内滴完，滴完后维持内温约0±1℃，反应2h（TLC检测无主斑点）。分出有机相。

2.2在上述有机相中加锌粉120g（1.84mol）分两次，浓硫酸98%320g（3.2mol）加热搅拌回流30min后，维持反应体系微回流2.5h（TLC检测显示反应完全）。降温至25℃，过滤，滤液备用.

2.3在上述滤液中加入丙酮12ml（0.16mol）和氨基磺酸16g（0.165mol），搅拌缓慢加热至55℃反应1.5h，TLC显示反应完全后，降至25℃用10%碳酸氢钠溶液300ml洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸出甲苯，剩余物用95%的乙醇重结晶，得白色晶体100.5g（收率以2，6-二叔丁基苯酚计为82%），mp124～126℃（文献[2]：121～124℃），纯度99.5%（HPLC归一化法）。

二、结论与分析

1.本工艺采用不分离的方法在文献[2]的基础上缩短了反应时间，更便于操作，方法简易。

2.对甲苯磺酸是一种固体有机酸，价廉易得，是代替无机酸的良好催化剂[2，4]，但反应后处理比较麻烦，易产生三废污染，腐蚀设备[5]。

3.氨基磺酸（H2N-SO2OH）是一种价廉易得的稳定固体，反应后以结晶析出，沉于反应液下，易于反应液分离，易回收，操作方便，[5]。

4.选用氨基磺酸作为催化剂既解决了反应中的不足又提高了收率。

参考文献

[1]齐云，董艳双，普罗布考的合成--辽宁化工，1997，26（1）：35-36.

[2]张春红，何菱，尹海滨等，普罗布考的合成--中国医药工业杂志，2009，40（6）404-405.

[3]刘秀杰，沈建民，王松青，普罗布考合成路线图解，中国医药工业杂志，1994，25（5）：234-235.

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[11]US 1989：4801611（CA 198914866c）.

[12]Fujisawa T et al，Synthasis，1973：38.