早期高容量血液滤过防治多器官功能障碍综合征急性心功能不全的实验研究

摘 要目的：探讨早期应用高容量血液滤过（HVHF）对家猪多器官功能障碍综合征(MODS)急性心功能不全的防治效果。方法：19头雄性家猪随机分为实验组(M组，n=9)和治疗组(HF组，n=10)，两组均给予二次打击建立猪MODS模型；治疗组在复制模型后进行高容量血液滤过。以多道生物信号分析系统监测治疗前后心血管功能。结果：实验组动物死亡率为77.8％(7/9)， MODS发生率为88.9%(8/9)，治疗组动物死亡率为20％(2/10)。治疗组外周血管阻力指数、心博指数、左室每博功指数等指标均明显好转， 与实验组相比有显著性差异（P

关键词高容量血液滤过；多器官功能障碍综合征；急性心功能不全；动物模型

AbstractOBJECTIVE: To investigate the prevention and treatment of acute cardiac insufficiency in multiple organ dysfunction syndrome (MODS) with high volume hemofiltration (HVHF). METHODS: We duplicated the two-hit porcine model of MODS. Nighteen male pigs were randomly assigned into experimental group (group M, n=9) and therapeutic group(group HF,n=10) . The two groups were given two-hit factors to duplicate procine model of MODS. When the MODS model has been established, the group HF accepted the treatment of high volume hemofiltration. The Cardiovascular function was monitored by multichannel bio-signal detector. RESULTS: The mortality of group M was 77.8％(7/9) , and the incidence rate of MODS was 88.9%(8/9). The mortality of group HF was 20％(2/10), and the index of group HF were significantly better than that of the group M, such as systemic vascular resistance index, stroke index, left ventricle stroke work index,et al. CONCOLUTION: It was effective about the therapeutic results for acute cardiac insufficiency in MODS with HVHF.

key wordshigh volume hemofiltration； multiple organ dysfunction syndrome；acute cardiac insufficiency；animal model

多器官功能障碍综合征（MODS）常伴有急性心功能不全，其发生的本质是各种炎症因子相互作用导致的全身炎性反应综合征（SIRS）。高容量血液滤过( HVHF) 可以非特异性地清除各种有害介质，是一项有效的肾脏替代治疗措施。但是HVHF治疗MODS急性心功能不全的机制并不十分清楚，本文对此进行了探讨。

1材料

1.1动物分组

健康雄性家猪19只（第二军医大学动物中心提供，清洁动物），体重25.22±3.17Kg(22-30 Kg)。实验动物随机分为2组。对照组（M）9例，治疗组（HF）10例。

1.2主要材料和仪器

M1106C多功能监护仪(美国HP公司)，Swan Ganz漂浮导管（美国ARROW公司），F50聚砜膜血液过滤器（德国Fresenius公司），F50聚砜膜血液过滤专用管道（德国Braun公司），EVITAW型呼吸机（德国Drager公司）。

2方法

2.1模型建立

建立二次打击MODS动物模型。过程详见文献[1 ]。

2.2 MODS及急性心功能不全诊断标准

本研究参照Hu Sen等[2]的动物MODS诊断标准。

2.3 高容量血液滤过

HF组在内毒素注射完毕后1h，即给予高容量血液滤过治疗，经右侧股静脉插管留置的单针双腔导管建立体外循环，血流量200ml/min，血液引出后流经F50滤器（膜面积1.4m2，滤过孔径为30kD），超滤量根据全天治疗量和生理需要量设定。血路管道预先用5000U/L的肝素生理盐水循环30min，肝素1500IU/h持续抗凝，有出血倾向时停止使用。置换液均以前稀释方式输入，采用乳酸盐置换液，流量为900～1000ml/h。每60min以400ml生理盐水冲洗血路和滤器。治疗持续时间为12小时，12小时后更换滤器，共3天。

2.4心功能监测

经股静脉插入8F Swan-Ganz导管行肺动脉插管接多道生物信号分析系统，监测中心静脉压（CVP）、心搏指数（SI）、全身血管阻力指数（SVRI）、左室每搏功指数（LVSWI）、心排出量（CO）等血液动力学指标，用热稀释法测定心排指数（CI）。

2.5数据处理及统计分析

主要器官功能指标的数据以均数±标准差（X±S）表示，采用SPSS 11.5统计软件行统计学处理。两组均数比较采用t检验，MODS的发生率与死亡率的比较采用χ2检验。检验结果以P

3结果

3.1动物生存率和死亡率

治疗组动物死亡率为20％（2/10），对照组动物死亡率为77.8％（7/9），大部分于49h-144h以内死亡。治疗组动物死亡率较对照组有明显差异（P

3.2心血管系统各项指标的变化（见表1）

注: HF组与M组比较: × P＜0.05 ××P＜0.01

HR:心率；MAP:平均动脉压；CO:心输出量；SI :心搏指数；SVRI:全身血管阻力指数LVSWI:左室每搏功指数； T1-基础值；T2-内毒素注射前；T3-内毒素注射完毕后1h(滤过开始)； T4-内毒素注射完毕后24h；T5-内毒素注射完毕后48h；T6-处死前。

3.2.1平均动脉压（MAP）的变化

休克末期，HF组MAP降至53.3±6.7mmHg，复苏后逐渐接近至正常90%左右维持，输入内毒素后，MAP又呈进行性下降，3～4小时左右降至最低点，约为正常60%左右，经输液扩容后血压逐渐上升，但仍明显低于注射前，HVHF治疗开始后动物血压逐渐升高，一直保持在正常水平，与M组死亡动物同时间相比差异非常显著（P

3.2.2心输出量（CO）的变化

休克末期，HF组CO显著降低，复苏后，迅速恢复并超过伤前，输入内毒素后3小时，CO开始明显高于伤前和复苏末，呈进行性升高，HVHF治疗后，CO有所下降，但与M组无明显差异（图2）。

3.2.3全身血管阻力指数（SVRI）的变化

休克末期，HF组SVRI显著增加，复苏后恢复至伤前水平，输入内毒素后4小时，SVRI呈进行性下降，HVHF治疗开始后，SVRI逐渐升高，但低于放血前水平，与M组死亡动物同时间相比差异非常显著（P

3.2.4左室每搏功指数（LVSWI）的变化

休克末期，HF组LVSWI较伤前降低80%，复苏后有所恢复，输入内毒素后LVSWI明显增高，伤后第3天最高达201 g.m/m2，HVHF治疗开始后，LVSWI呈逐渐下降趋势，第4天开始维持在稳定的水平（图4）。

注：图1-4，*P

4讨论

近年来已证实炎症反应失控是导致MODS的根本原因。全身炎性反应综合征（SIRS）是各种感染或非感染因素刺激宿主免疫系统，释放体液和细胞介质，发生炎症过度反应的结果。若SIRS持续发展，对血管张力和渗透性产生影响，导致循环障碍而最终发生MODS。根据MODS发生的机理，针对过度释放的炎性细胞因子和促炎细胞因子失衡来进行治疗可能会发挥效应。使用炎性介质的单克隆抗体并未显示出明确的临床价值[3,4]，因此使用连续性血液净化清除多余的炎症介质、细胞因子和循环中的内毒素，可能对病情的转归有利。

高容量血液滤过(HVHF)是在标准CRRT的基础上发展起来的，通过增加置换液输入量进一步提高对大中分子对流清除。HVHF时单位时间血流量增加，通过滤器的炎症介质也随之增多，同时由于跨膜压增加，促进了炎症介质与膜的接触，进一步增加了膜的吸附，因此HVHF时对流与吸附作用均有所增强。1992 年Grootendorst[5]等最早进行了HVHF 的实验研究，证实增加超滤量可改善接受内毒素注射猪的血流动力学。Bommel 等[6,7] 证实HVHF(6 L/ h) 可以清除感染性休克猪血浆中心肌抑制因子，并有效清除感染性休克及MODS 中的各种炎症反应介质，尤其是大中分子炎症介质，而标准的CVVH 仅能清除极少量的炎症介质。本研究治疗组动物死亡率为20％（2/10），对照组动物死亡率为77.8％（7/9），大部分于49h-144h以内死亡，HVHF对于MODS的防治有明显效果。

研究表明，多器官功能障碍综合征常伴有急性心功能不全。其关键步骤是感染或非感染性损伤刺激宿主免疫系统，产生一些重要的介质，如激肽、血小板活化因子、NO、活性氧自由基等，这些介质活化后，可损伤内皮细胞，导致内皮功能障碍，刺激血管活性介质合成，导致血管收缩(内皮素-1) 或扩张(PGI-2, NO)，对血流动力学稳定性造成破坏[8]。特别是在革兰阴性( G- ) 细菌所致的感染性休克及MODS 中，由于内毒素的作用，血流动力学改变主要表现为血管扩张和持续低血压。Rogiers 等[9]对内毒素狗模型的研究证实：HVHF(3 L/ h) 能提高心输出量，防止肺血管收缩，增加股静脉血流量，但对血压无明显影响。当超滤量增加到6 L/ h 时，肝脏血流量和平均动脉压进一步提高。将感染动物的超滤液注入健康动物体内，可导致低血压和左心室射血分数降低。Joannes-Boyau等[10]对2个以上器官功能障碍的24例感染性休克病人进行回顾性临床研究，行HVHF治疗96小时，超滤量为40～60ml/kg/h，治疗后患者血流动力学参数较治疗前及对照组有明显改善，NA用量减少，对照组28天后的死亡率超过70%，而HVHF组为46%，两组有显著性差异，提示HVHF能明显改善患者血流动力学，降低死亡率。Cole等[11]对ICU收治的11例感染性休克和MODS患者进行一项随机交叉设计的临床研究，结果显示HVHF与CVVH治疗时去甲肾上腺素需要量均减少，以前者下降更为显著。证实HVHF能改善感染性休克时血流动力学，减少升压药的用量。

本研究动态监测了HVHF过程中血流动力学的变化。治疗组在治疗后外周血管阻力指数明显改善，心脏指数及心输出量也有所增加，血压明显回升，心率减慢，而对照组呈恶化趋势。说明HVHF可改善全身血液供应，提高组织灌流，有利于组织细胞的代谢。HVHF可清除影响血管舒缩功能、损伤血管内皮细胞的毒素及对全身细胞因子网络的作用，迅速纠正酸碱失衡，从而恢复血管对血管活性药物的反应性。Groottendorst AF等[12]研究推测与心肌抑制因子的清除可能有一定关系，并认为改善血流动力学和超滤率密切相关，提示清除心肌抑制因子的主要机制是对流而不是吸附。此外，血流动力学的改善也和酸中毒的纠正、容量负荷的减轻、电解质的平衡等因素有关。

在我们先前的研究中还发现，MHC II类基因（SLA-DQ）在MODS中的表达也是下调的[1]，因此，HVHF还可能通过调节机体的免疫平衡而起到对MODS急性心功能不全的治疗作用，对此，我们将做更深入的研究。

参考文献

[1] 柴琛、方国恩、沈贤，等. 主要组织相容性复合体Ⅱ类基因在多器官功能障碍综合征中的表达及意义[J]. 中华创伤杂志，2006, 22(11):839-842.

[2] Hu Sen, Sheng Zhiyong, Zhou Baotong, et al. Study on delay two-phase multiple organ dysfuntion syndrome[J].Chin Med J(Engl), 1998, 111(2):101-108.

[3]Fisher C,Opal S M,Dhamaut J F,et al.Influnce of an anti-tumour necrosis factor monoclonal antibody on cytokine levels in patients with sepsis[J].Crit Care Med,1993,21:318-327.

[4] 季大玺、谢红浪、黎磊石.连续性血液净化与非肾脏疾病[J].中国危重病急救医学，2001，13(1)：5-9.

[5] Grootendorst AF , van Bommel EF , van der Hoven B, et al . High volume hemofiltration improves right ventricular function in endotoxin-induced shock in the pig[J]. Intensive Care Med. 1992; 18(4): 235-40.

[6] Bellomo R , Baldwin I , Ronco C. High-volume hemofiltration. Contrib Nephrol. 2001； (132): 375-82.

[7] Honore PM, Jamez J , Wauthier M. et al.Prospective evaluation of short-term, high-volume isovolemic hemofiltration on the hemodynamic course and outcome in patients with intractable circulatory failure resulting from septic shock. Crit Care Med, 2000; 28(11): 3581-7.

[8]王质刚、马青、郭王等. 从肾脏角度认识全身炎症反应综合征. 内科急危重症杂志[J]，2000；6(1) : 51

[9]Rogiers P, Zhang H, Smail N, et al . Continuous venovenous hemofiltration improves cardiac performance by mechanisms other than tumor necrosis factor-alpha attenuation during endotoxic shock[J]. Crit Care Med. 1999; 27(9): 1848-1855

[10] Joannes-Boyau O, Rapaport S, Bazin R,et al. Impact of high volume hemofiltration on hemodynamic disturbance and outcome during septic shock[J]. ASAIO J, 2004 ;50(1):102-109

[11] Cole L, Bellomo R, Journois D, et al. High-volume hemofiltration in human septic shock[J]. Intensive Care Med, 2001, 27(6):978-986

[12]Grootendorst AF, van Bommel EF, van der Hoven B, et al.High volume hemofiltrationimproves right ventricular function in endotoxin-induced shock in the pig[J]. Intensive Care Med, 1992, 18(4):235-240

作者简介:

董秉丹主治医师，主要研究方向：重症监护和麻醉学。

通讯作者：柴琛,博士，副主任医师，主要研究方向：胃肠外科和创伤外科。