儿童用药试验的思索

近年来，有高达79％的儿科药物在没有明确标识或者没有额外获得儿童使用许可的情况下使用[1]。2006年，我国医院对于4亿儿科患者使用的1103种药品中仅有64种（占5．8％）是按说明书指导使用的[2]。另有数据显示，中国患病儿童占总患病人口的20％左右，但80％以上的已上市药品没有儿童使用标识，90％的药物没有儿童剂型[3]。2009年北京儿童医院统计儿童常用药品（不含中成药）523种，192种无儿童使用剂量，占36．7％，其他地区则更低。近几年儿童规格及剂型的药品虽有增加，但儿童专用药品缺乏的现象并未得到明显改善。有关不良反应监测数据显示，我国儿童服药的不良反应率达到12．9％，新生儿为24．4％，而成人只有6．9％。

1儿童临床试验的必要性

长久以来，在获得有关法规部门批准后，药品可在成人中使用，与此同时，虽然缺乏儿科患者临床试验或适当标示说明，在临床上亦均可合法地被用于任何年龄层次的患者[4]。由于各种原因，制药公司对进行儿科临床试验缺乏动力，这也造成了更多没有儿科使用标识的药物进入市场[5]。市场上除部分针对儿童应用的药物（如疫苗和一些抗生素）外，其他药物很少在上市前进行完备的儿科方面的研究[5]。由于没有适当及时的儿科标识处方信息，临床儿科医师在为患者提供药物时，缺乏儿科患者药物的选择、剂量、有效性以及不良反应的可靠数据作为依据，只能被迫在药品使用标识外应用药物[6]，因此，治疗失败、不良反应甚至死亡事件均有发生。例如氯霉素在新生儿中引起灰婴综合征以及静脉注射药物苯甲醇引起的呼吸失调[7]等。在儿童中常用药物之间的相互作用也尚属未知，有报道称，新生儿同服头孢曲松与钙可导致肺脏和肾脏内发生致死性反应[8]。以上临床发生的严重示例，从科学伦理及生存权利的角度，凸显了在儿童药物研发及疾病治疗方面进行深入研究的必要性和迫切性。同时，处于成长阶段的儿童和成年人之间无论在生理还是药物代谢水平上，均存在较大的差异，这也要求在药物用于儿童的过程中，必须通过针对儿童的临床试验来检测药物的安全性和有效性[9]，临床实践中对于儿童用药，如果没有高质量针对性的数据作为指导和支撑，将会为儿童患者带来更大的风险。由于存在大量对儿童未验证的上市药物，为了获取更好地预防及治疗儿童疾病的知识来指导临床使用，通过针对性的合理设计，并遵循伦理准则的临床研究，将是获取和拓展儿童临床用药知识的唯一途径。需要指出的是，该类临床试验研究是科学地建立在大量依据临床前动物实验和成人临床试验数据的基础上，应用模型和模拟方法进行儿童临床试验的合理设计，而不是单纯在儿童患者中进行盲目性的直接测试。

2儿童用药的特殊性

2．1儿童发育状态对药物动力学的影响

生长和发育是儿童成长的两个方面。儿童的体格生长、受体和器官的发育、药物代谢酶、药物转运蛋白等在不同发育阶段都有所不同，使得药物在吸收、分布、代谢和排泄等方面于不同时期存在显著差异。因此，应根据连续成长和成熟（如体型大小、器官功能的阶段），开展不同年龄段的针对性儿童临床试验。国际协调会议（InternationalConferenceonHarmonization，ICH）规定了儿科的5个年龄阶段，分别为：①早产新生儿，妊娠不足36周、0至27d之间；②足月产新生儿，0至27d之间；③婴儿，28d至23个月之间；④儿童，2岁至11岁之间；⑤青少年，12岁至16～18岁之间。同时，在不同的国家还有具体的年龄阶段标准。不同阶段的儿童，尤其是在10岁之前，身体内体液或者组织所含成分、器官功能均存在动态发育变化，处于非线性生长过程，对药物的分布具有不同的影响。根据现在临床常用的体质量或体表面积进行简单的剂量标准使用药物，会在儿童期的不同阶段导致过量或剂量不足，从而产生药物使用的危险性或无效性。

2．1．1儿童药物的吸收当经非口服途径给药，药物透过物理、化学和生物屏障进入人体后，年龄依赖的生理成分和生理功能对应的发育变化可影响药物代谢的速率和程度。同时，还有多种因素决定了口服药物的吸收速率和程度，包括胃肠道管腔内的pH值、肝胆功能、胃排空时间、肠道蠕动性、药物代谢酶和转运蛋白等。新生儿和年龄较小的婴儿体内大多数药物的吸收速率通常比较慢，而年龄较大的婴儿与儿童相似[10]。

2．1．2儿童药物的分布及药物代谢年龄依赖的身体成分和血浆中蛋白水平直接影响了药物在循环系统中的浓度和分布。新生儿和小婴儿细胞外水分和全身含水量较大，总血浆蛋白的水平较低[11]。同时，新生儿和小婴儿体内药物代谢酶的数量和活性变化极大，在临床上非常有必要进行年龄依赖的剂量调整。例如，CYP3A是胎肝中表达的一种主要的CYP亚型。CYP3A7表达在出生后达到最高，然后迅速降至不可测及的水平。CYP酶的活性出现的顺序为：CYP2E1（出生后数小时内）、CYP2D6（CYP2E1之后）、CYP3A4和CYP2C（2C9和2C19）（出生后第1周内）、CYP1A2（出生后1～3个月）[12]，这使得药物代谢在该时间阶段存在较大差异，不能使用同一剂量针对不同的时间进程。

2．1．3儿童药物的排泄儿童肾脏的动态性成熟以及临床治疗相关改变都会影响肾功能，使得对主要通过肾脏排泄的药物分布和清除有着较大的影响。另外，孕龄和出生后个体对环境的适应程度也是决定肾脏功能发挥的因素。一般而言，肾脏功能在胎儿器官发生的早期开始成长，在儿童期的早期发育成熟[10]，因此对药物的代谢起着关键性作用，这方面的研究工作亟待深入。

2．2儿童药效学的特殊性

药物的药效学研究在儿科人群中开展极少，但是药效学研究对于儿童存在一定的特殊性。例如，新生儿对吗啡的敏感性升高可能是药物代谢动力学差异所致，而非药效学差异引起，其主要原因在于在阿片样受体在其出生后尚未完全发育，该受体直至成年时才发育成熟。通常，在新生儿气管内吸出术中常用的吗啡目标镇痛浓度为10～20μg／L，在大样本早产新生儿中进行的关于吗啡浓度（0～450μg／L）和新生儿气管内吸出术中疼痛反应的研究显示两者之间并无相关性，在如此高的麻醉浓度条件下，早产新生儿缺乏吸出作用意味着其阿片样受体发育不全。可见，对新生儿中阿片样受体的发育研究是研究吗啡在这一特殊人群中药效学的基础。

2．3儿童药物基因组学与儿童药动学、药效学的关系现代研究表明，药物基因组对于药物的药代动力学或者药效学都有一定的影响。单核苷酸多态性可影响新生儿体内的药物代谢，但是由于其药物清除功能尚未发育成熟，其影响的程度目前尚不明确。此外，药物代谢酶的活性、转运蛋白和受体都是由多基因决定的，这些都直接决定了药物的作用存在不同的个体差异，药物基因组学的研究解释了患者中量效关系的差异性。因此，对药物代谢动力学、药效学与药物基因组学之间相互作用的研究和认识，可以为儿科患者中依赖年龄的剂量个体化提供相关知识。

3儿童临床试验的特点

年龄依赖的生长和发育对药物分布和作用表现出不同的临床结果，从而为儿科患者给药剂量的优化和个体化提供证据[13]。此外，研究者还需要通过在儿科人群不同阶段进行的药物安全性评价研究来发现可能发生的严重不良反应。因此，针对适当年龄的儿科人群开展儿科临床试验，用来表述儿科所用药物的有效性和安全性是儿童用药研究的必然途径。Ⅳ期临床试验（上市后监督）能够快速且系统地鉴定药物在儿童中的不良反应，但是，药物在儿童中未获许可的状态下使用或标识明示以外的使用限制严重阻碍了Ⅳ期儿童临床试验的开展。儿科标识和促成儿科标识的必要，是在儿科人群中开展标准Ⅳ期临床试验的重要法规监管步骤[14]。另一方面，对儿科临床试验的特异性设计是在该特殊人群中开展Ⅰ-Ⅲ期临床试验取得成功的基础和关键所在[15]。对于儿科临床试验而言，建模和模拟方法在临床关键性设计和剂量优化方面起着重要的作用[16]。与此同时，可以将之前自成年人药物临床试验中所获得的知识融入儿科试验中，这种方法将有益于试验设计、数据分析以及在儿科人群中的剂量判定（如贝叶斯法）。目前，药物研究领先的美国由于专利独占权的推动，为药物研发方在儿科人群中开展有效性临床试验提供了动力，从而使得研究儿科疗效的临床试验大大增多。值得指出的是，对于儿科人群的研究，样本量少的问题是一个重要的影响因素，但是这方面可以参考模拟研究的结果，模拟研究可缓解临床设计与样本量之间的矛盾，并在一定程度上减少在特定儿科人群中进行推断性测试的必要。在这一点上，可以参考ICH在老年人群中开展研究的指南，该指南指出，药物亦应该在老年人群体中开展充分的研究，从而使得药物在该人群中的疗效结果可以与在较年轻患者中获得的结果进行比较。对于适用但不限用于老年人疾病的药物，通常最低获取100名患者的检测就可以得到具有重要临床意义的差异性结果，而对于一些罕见病治疗的药物，则参加临床试验的老年人数可相对降低。

4儿童临床试验设计的一些特点

针对疾病进展而建立的模型可以定量地说明疾病发生发展的进程。构建该类模型的重要作用之一是对处于不同疾病阶段或者疾病层次的患儿，在给予不同治疗方案时，可以帮助判断治疗的有效性。这些模型的建立可以充分帮助显示疾病的生理学、疾病临床表现、疾病进展三者之间的关联，同时提供了个体患儿病况时程的纵向数据。从某种程度而言，儿科学为该领域提出了新的挑战。当发育及成熟因素混淆和掩盖疾病进程时，研究者必须了解其他生理、病理的相关信息，才能为临床模拟或者设计提供有效的实施措施。在这一方面，一些研究人员通过疾病在儿童和成人之间的发展进程进行的比较研究，帮助建立用于指示儿科疾病发展进程的模型，这些将可能为儿科临床设计、建模及模拟提供有力的技术支持和依据。实践中，应用定量药理学是合理设计儿科临床试验和获取儿科患者最佳给药方案的唯一途径[17]。儿童临床试验的设计和数据处理大都依据“自上向下”或者“自下向上”的建模和模拟方法进行。“自上向下”的方法是基于传统的依照数据处理的人群或个体药动学－药效学关系等模型，而“自下向上”的方法则更偏向于通过生理学为基础的关系模式来表达其结构模型。其中，以生理学为基础的药动学－药效学和机理模型源于药理学、生理学和系统的综合信息，被认为是用于优化儿科药物治疗的自下向上的方法，该“自下向上”法是“自上向下”法的补充。由于对于儿童患者，非生理学参数限定了房室结构模型，使得应用房室模型描述儿童药物代谢动力学受到了一定的限制，这在一定程度上促使了必须以房室为基础的结构模型作为框架，结合描述发育和成熟作用的非生理学表达式作为结构支撑来进行建模和模拟，因此，偏向于以生理学为基础的成熟及发育因素为依据的“自下向上”法所构建的模型结构更容易被采纳。然而，即便如此，由于我们对儿童各个发育阶段的病理、生理因素尚无定量的了解，所以这些模型的精确度尚未得到大幅提高，使得目前虽然正在开展的平行相关性研究，从生理学关系模式中获得信息的难度仍然很大，不过其中可定义的、明确的关系模式还是可以带来突破性的信息[18]。值得注意的是，随着针对儿科用药研发计划的临床管理要求被用于成年人，以便获得相关补充数据，使得该类方法越来越为临床研究人员所熟知，从而为建模和模拟在儿科研发方案中提供了重要应用基础。早期经验还显示，这些方法不仅在具有代表性的儿童中同“自上向下”的方法相一致（基于成年人数据），同时还可在模拟方案中用于证明食物和剂型对药物作用的影响以及药物相互作用研究的模拟方案[17]。

5结语

美国和欧洲分别于1997年和2007年相继立法要求在儿童群体中进行临床研究。根据美国食品药品管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）的资料，此项立法已增强了各方面对儿童用药及其药物研发的意识，并促进了在儿童中更安全有效地使用药物。来自FDA的数据显示，到目前为止已有的394种药物有儿童药物标识，为儿童更安全有效用药提供了坚实的基础。虽然通过儿童临床试验得到了相关数据，但不断有如无效性及安全因素等颇具挑战性的问题产生出来。这些具争议性的问题可能是在儿童从出生到18岁过程中，由其生理发育成熟和生长过程的不均一性，以及疾病病因和致病因素的不同性造成的。应用如建模模拟和有电脑模拟出的儿童等等前沿领先的技术，可以将先验性的数据整合入未来临床试验的设计。定量药理学在儿童临床试验的设计和儿科患者最佳给药方案的制定中起着不可估量的作用，这一点已被美国和欧盟各国多年来的儿童药物研发和临床用药的实践所证实[16，17]。