抑郁症静息态下注意网络功能连接的病例对照研究

【摘 要】 目的:利用功能性核磁共振成像(fMRI)技术,观察静息态下抑郁症注意网络的功能连接。方法:26例符合中国精神障碍分类与诊断标准(第三版)(CCMD-3)单相抑郁症诊断标准,同时符合美国《精神障碍诊断与统计学手册》第四版(DSM-IV)重性抑郁诊断标准抑郁症住院患者及25名年龄、受教育年限匹配的健康对照者参与了静息态fMRI扫描。分别分析抑郁症患者前、后注意网络内区域相互之间低频fMRI信号波动的相关性,以观察抑郁症注意网络的功能连接。结果:与对照组相比,抑郁组双侧前扣带回与丘脑[左侧 Z分:(0.58±0.10)vs.(0.64±0.06),P=0.012;右侧 Z分:(0.53±0.13)vs.(0.61±0.13),P=0.025]、双侧基底神经节与丘脑[左侧 Z分:(0.66±0.07)vs.(0.70±0.05),P=0.043,右侧 Z分:(0.64±0.07)vs.(0.71±0.07),P=0.002]、左侧额叶皮层与前扣带回[Z分:(0.51±0.16)vs.(0.63±0.12),P=0.003]、左侧额叶皮层与基底神经节[Z分:(0.59±0.07)vs.(0.65±0.11),P=0.029]、右侧辅助运动区与基底神经节[Z分:(0.57±0.11)vs.(0.64±0.11),P=0.024]、右侧前扣带回与辅助运动区[Z分:(0.54±0.10)vs.(0.61±0.11),P=0.043]、右侧额叶皮层与辅助运动区的功能连接减低[Z分:(0.64±0.10)vs.(0.70±0.10),P=0.028]。结论:静息态抑郁症患者注意网络的功能连接存在异常,可能与抑郁症患者认知功能损害,尤其是注意力下降有关。

【关键词】 抑郁症;静息态;磁共振成像;注意网络;功能连接;病例对照研究

中图分类号:R749.4,B842.3 文献标识码:A 文章编号:1000-6729(2010)007-0546-05

doi:10.3969/j.issn.1000-6729.2010.07.016

Functional connectivity of the attentional network in depressed patients during resting state

HAN Ying-Lin1,YAO Zhi-Jian1,WANG Li1,LU Qing2,LIU Hai-Yan1,TENG Gao-Jun3

1Department of psychiatry,Nanjing Brain Hospital Affiliated to Nanjing Medical University,

Nanjing 210029,China

2Research Center for learning science of,Southeast University,Nanjing 210096,China

3Clinical Medical School,Southeast University,Nanjing 210009,China

Corresponding author,YAO Zhi-Jian,E-mail:zjyao@njmu.省略

【Abstract】 Objective:To explore the functional connectivity of attentional network in depressions during resting-state with functional magnetic resonance imaging(fMRI).Methods:Twenty-six patients were selected according to the diagnostic criteria for depression of Chinese Classification and Diagnostic Criteria for Mental Disorders Third Edition(CCMD-3)and the Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders Fourth Edition(DSM-IV).Twenty-five healthy persons were selected as controls matched for age and education.All subjects recieved the resting state fMRI scan.To observe the attentional to the function of network connectivity,the corelations of low-frequency fMRI signal in regions of anterior and posterior attentional networks were analyzed.Results:Compared with the controls,the regions of function connectivity of the attentional network in depressed group were decreased.The data was as follows respectively:the bilateral anterior cingulate and thalamus[left Z:(0.58±0.10)vs.(0.64±0.06),P=0.012;right Z:(0.53±0.13)vs.(0.61±0.13),P=0.025],the bilateral basal ganglia and thalamus[left Z:(0.66±0.07)vs.(0.70±0.05),P=0.043,right Z:(0.64±0.07)vs.(0.71±0.07),P=0.002],the left frontal cortex and anterior cingulated[Z:(0.51±0.16)vs.(0.63±0.12),P=0.003],the left frontal cortex and basal ganglia[Z:(0.59±0.07)vs.(0.65±0.11),P=0.029],the right supplementary motor area and basal ganglia[Z:(0.57±0.11)vs.(0.64±0.11),P=0.024],the right anterior cingulate and supplementary motor area[Z:(0.54±0.10)vs.(0.61±0.11),P=0.043],the right frontal cortex and supplementary motor area[Z:(0.64±0.10)vs.(0.70±0.10),P=0.028].Conclusion:The abnormalities of functional connectivity exist in the attentional network of depression during resting-state,which may be associated with cognitive impairment in depression,particularly with attentional decline.

【Key words】 depression;resting-state;functional magnetic resonance;attentional net-work;functional connectivity;case-control study

注意是认知功能的重要部分,抑郁症患者普遍存在认知功能减退[1],而注意功能调控着人类所有认知活动,有认知障碍的患者均存在不同程度的注意缺陷,抑郁症患者的注意功能缺损与认知损害尤为相关,影响到其社会功能的恢复,所以注意障碍是当下抑郁症备受关注的临床症状之一。既往脑影像学研究也发现[2-3]抑郁症患者在任务态和静息态下均存在脑区功能异常。注意网络是人脑的重要高级功能网络,Posner[4]提出前注意网络(anterior attetional net,AAN)、后注意网络(posterior attetional net,PAN)及警觉系统3个注意子网络。AAN主要涉及额叶皮层、前扣带回、辅助运动区和基底神经节,PAN主要涉及上顶皮层、丘脑枕核和上丘。以往研究[5-8]表明抑郁症患者在任务态下存在警觉网络和ANN的损害。Fox等已证明[9],静息态下人脑的注意网络内部存在显著功能连接,验证了注意网络[9-10]与默认状态网络[11]等一样,注意网络涉及的主要脑区在静息态下代谢活动改变。所以静息态下的注意网络功能特点的研究对于抑郁症认知损害研究意义重大。本研究组既往从局部一致性的角度来分析抑郁症的静息态脑功能,结果表明[12-13],静息态下抑郁症患者额叶皮层、前扣带回等前注意网络重要脑区的局部功能存在异常,提示抑郁症患者注意网络的功能可能存在异常。迄今国外对抑郁症的注意等认知功能损害做了一些研究,而国内的相关研究还不多,但均尚无抑郁症的注意网络功能连接的影像学研究。本研究通过fMRI来观察抑郁症患者静息状态下,前后注意网络内部与前后注意网络之间的功能连接特点,探讨抑郁症患者注意网络中各环节异常在抑郁症认知损害中的作用。

1 对象和方法

1.1对象

患者组:2006年1月至2008年10月南京医科大学附属脑科医院的重性抑郁住院患者。入组标准:(1)符合中国精神障碍分类与诊断标准(第三版)(CCMD-3)单相抑郁症诊断标准[14],同时符合美国《精神障碍诊断与统计学手册》第四版(DSM-IV)重性抑郁诊断标准[15];(2)入组前至少有2周的药物清洗期;(3)年龄18～55岁,性别不限;(4)24项汉密尔顿抑郁量表(HAMD-24)[16]总分>35分。排除标准:(1)合并其他精神障碍、精神发育迟滞或药物、酒精依赖者;(2)患有严重的躯体疾病;(3)近期内有过严重感染或经历手术者;(4)妊娠或哺乳期妇女;(5)参加其他临床药物研究者。共入组42例,因头动排除16例,26例纳入分析(其中有15例病例在以前研究中已使用[12]),其中男12例,女14例;年龄22～55岁,平均(38.6±10.9)岁;受教育年限9～19年,平均(12.6±2.8)年;病程4月～25年,平均(5.2±7.0)年;患者治疗前HAMD24评分为(52.1±9.7),均有抗抑郁药物治疗史。所有相关评定均由同1名经过专门量表培训的精神科副主任医师于扫描当天完成。

正常对照组:与患者居住地相似且符合如下入组标准(1)无严重躯体疾病;(2)目前精神状况良好,既往无精神障碍史;(3)无精神疾病家族史。共入组43例,因头动排除18例,可使用25例(其中有14例病例在以前研究中已使用[12]),男12例,女13例;年龄22～52岁,平均(38.5±8.0)岁;受教育年限8～19年,平均(12.8±3.6)年。两组年龄(t=0.050,P=0.960)、受教育年限(t=-0.119,P=0.906)差异均无统计学意义。均为右利手,听力、视力正常。

本研究设计方案为病例-对照研究。经南京医科大学医学附属脑科医院医学伦理委员会批准,所有受试者或家属均签署知情同意书。

1.2采集方法

1.2.1实验程序

先进行结构像扫描,未发现异常脑结构者,再进行静息状态功能扫描。扫描过程由影像科医生完成,过程中还要求受试者保持安静、平卧、闭眼、放松,尽可能保持静息状态[10]。扫描过程约15 min。

1.2.2核磁共振成像(MRI)

采集及参数设置 研究中使用美国1.5T GE Signa超导型磁共振仪,正交头颅线圈进行磁共振扫描。结构像扫描参数:脉冲重复时间、回波时间(TR/TE)=500 ms/14 ms,视野(FOV)=240 mm×240 mm,矩阵(matrix)=256×160,层厚4 mm。静息态功能像扫描:根据磁共振仪的实时功能成像程序(Real-Time Imaging Processing,RTIP)采集方式,采用梯度回波-回波平面成像(Gradient-Recalled Echo-Planar Imaging,GRE-EPI)序列采集,TR/TE=3000 ms/40 ms,FOV=240 mm×240 mm,Matrix=64×64,连续扫描27层,层厚=4 mm。

1.3 核磁共振数据处理

1.3.1初步处理

去除前6个受干扰的采样点数据,用后128幅图像进行对格式转化、时间、空间标准化。进行头动校正,选择平移小于1.5mm和旋转移动角度小于1.5°的受试者图像(筛除图像平移大于1.5 mm和旋转移动角度大于1.5°的受试者)再进行滤波(0.01 Hz

1.3.2 分析脑区的选择

使用MarsBar工具箱及其自带的aal模板[17](基于SPM2软件平台),对预处理的数据选择需要分析的感兴趣脑区。参照既往研究[4],本研究选择AAN的额叶皮层、前扣带回、辅助运动区、基底核及PAN的顶上回、丘脑为感兴趣区。对所选出区域的所有像素每个时间点的时间序列进行平均,得到时间序列平均值,再进行相关分析。

1.4 统计方法

对选出的脑区的时间序列平均值进行pearson相关分析,得到每个感兴趣区的相关系数 r ,再利用费希尔z转换(Fisher' s z transformation)将r转化为z分而使 r 标准化,z 分即可代表脑区间的功能连接强度。将抑郁组与对照组进行双样本t检验比较注意网络内脑区功能连接的组间差异,设P

以上相关数据处理、统计分析由ACDsee5、SPM2 (http:∥www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm/)、MRIco、AFNI(http:∥afni.nimh.nih.gov/afni/)、SPSS11.5软件完成。具体步骤描述参见本课题既往研究[12-13]。

2 结 果

较健康对照组,双抑郁组侧前扣带回与丘脑、双侧基底神经节与丘脑、左侧额叶皮层与前扣带回、左侧额叶皮层与基底神经节、右侧辅助运动区与基底神经节、右侧前扣带回与辅助运动区、右侧额叶皮层与辅助运动区的功能连接减低(P

3 讨 论

3.1 抑郁症患者ANN与PAN功能连接

本研究结果显示,抑郁症患者组双侧前扣带回与丘脑、双侧基底神经节与丘脑功能连接减低。既往研究[6]发现ACC是执行控制功能的重要脑区,有关研究[18]发现抑郁症患者ACC血流代谢减低,呈现出与负性认知功能正相关。研究还发现存在ACC损伤的被试者其注意力也存在异常,这可能与ACC的功能异常有关。基底核与丘脑有连接,通过信息交流来影响认知执行、运动等功能[19]。丘脑将遗传信息合成为并发放丘觉[20],丘脑损伤或病变,将导致意识缺损或丧失。静息态丘脑与注意网络等高级功能网络密切相关。而丘核包含许多重要中枢,尤其是睡眠觉醒中枢。随着年龄增加,警觉系统效率下降[21]。表明注意功能的损害可能随着年龄增加更显著。而注意功能的损害与其他抑郁症状也呈现相关[21],注意网络效率与HAMD及其睡眠障碍因子分呈负相关,执行控制网络效率则相反,说明睡眠障碍越明显,注意功能的损害越大。本研究推测,注意与睡眠之间存在着相互影响、作用的复杂关系。长时间的觉醒对中脑起负反馈作用,有催眠作用。注意功能减退可能会影响该作用,进而出现睡眠障碍,而睡眠障碍也加重其注意功能的损害。本课题组既往研究[13]已证实了抑郁症患者前扣带回、基底神经节区功能存在异常,结合以往研究结果,本研究认为这些异常可能影响前扣带回、基底神经节与丘脑的连接效率,从而促使AAN与PAN之间功能连接的异常。Fuentes等[22]和Ponser等[4]研究发现,AAN和PAN是互为联系、相辅相成的两个注意子网络。根据本研究结果,推测抑郁症患者双侧前扣带回与丘脑、双侧基底神经节与丘脑功能连接减低,可能导致的AAN与PAN之间异常,是抑郁症注意缺陷的神经机制之一,也可能加重抑郁症睡眠障碍。

3.2抑郁症患者ANN功能连接

Machulda等研究[23]表明额叶皮层功能的减退反映注意等执行能力的损害。额叶皮层是脑执行中枢,与其他脑区相联系,对传入信息进行加工处理,并选择适当的情感和运动反应。基底神经节与额叶、扣带回及皮质下区域,与认知执行、运动、记忆等功能有关[19,24-25]。抑郁症患者在多种认知任务执行时额叶皮层、前扣带回、基底神经节功能的活动异常[26]。

在本研究中,抑郁症患者左侧额叶皮层与前扣带回、左侧额叶皮层与基底神经节的功能连接减低,提示抑郁症患者左侧AAN内部功能连接异常,前注意网络是注意功能整合的重要部分,其功能异常可能导致抑郁症出现注意损害。抑郁症患者右侧辅助运动区与基底神经节、右侧前扣带回与辅助运动区、右侧额叶皮层与辅助运动区的功能连接减低,提示抑郁症患者右侧AAN内部功能连接异常。而额叶又是执行中枢,这可能会影响患者注意等多方面的功能,且右侧脑区与负性情绪密切相关,可能提示注意缺陷与情绪症状相关,这也是抑郁症注意网络功能异常的一个特征。

3.3 抑郁症患者PAN功能连接

PAN功能主要涉及空间信息的定向和选择[4]。本研究未发现抑郁症患者PAN功能连接存在异常,这可能提示抑郁症患者空间信息的定向和选择能力正常。

综上,本研究发现了双侧前扣带回、基底神经节、丘脑,左侧额叶皮层,右侧辅助运动区这些注意网络的重要功能脑区在静息态下存在功能连接异常,提示抑郁症患者注意网络的功能连接存在异常,这可能与抑郁症患者注意缺陷有关,影响其睡眠、情绪及其他认知功能,呈现出抑郁症患者注意网络在静息态下的功能连接模式。本研究发现AAN内部功能连接异常,而未发现PAN功能连接异常,也验证了PAN和AAN之间既有交叉部分又各具独特性质。注意网络是人脑的高级功能网络之一,本课题组既往研究[9]已证实了人脑另一个高级功能网络,即默认状态网络存在脑区本身及脑区间协调性的异常,这些异常均会引起功能网络在静息态与任务态转换中的调制异常,最终使静息态与任务态下脑功能均出现紊乱[27],而本研究显示的抑郁症患者注意网络的异常也可能会影响注意网络在两个状态下的功能调节,进而在两个状态下都出现注意功能紊乱,故此抑郁症患者注意网络的功能连接异常可能对于抑郁症的发生有着重要的意义。本研究今后将结合时间分辨率更高的脑磁图等脑功能影像技术,观察任务态下的抑郁症注意网络功能特点,动静结合,深入探究抑郁症患者认知功能损害的发生机制。

另外,本研究对可能的影响因素进行了控制。如:尽量选择病程较短、用药期短的患者,并要求患者有2周的药物清洗期,以减少药物的影响。病程也可能影响结果,但所选样本病程分布比较集中,故分析中未将这一因素作为影响变量。限于样本量偏小及目前技术有限,本研究对治疗药物种类、病程、发病次数、性别等因素未做分层分析,因此有待进一步扩大样本量,提高现有技术手段,充分考虑头动曲线、白质、脑脊液、全脑平均曲线等因素影响,进行双侧比对多重比较,对结果进行验证。

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2009-05-20收稿,2010-03-03录用