乳腺癌治疗中热疗的研究进展

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，也是引起女性死亡的重要病因；乳腺癌的发病率呈逐年上升趋势。乳腺癌的传统治疗方法包括手术治疗、化学药物疗法、内分泌疗法、放射疗法和生物疗法等。热疗作为一种新的治疗方法，它是指用加热的方式使肿瘤组织温度上升到一定程度并维持一段时间，导致肿瘤细胞生长受阻或死亡，但又不损伤正常细胞的一种治疗方法[1]。热疗还可以使细胞蛋白质变性或者使肿瘤细胞对传统治疗如放射疗法、化疗更加敏感从而改善患者预后。

1 热疗治疗肿瘤的机制

1.1热疗对肿瘤的直接杀伤作用，热疗是一种非侵袭性的抗肿瘤方法。热疗可使蛋白质失活，导致细胞膜发生改变，从而使细胞发生不可逆的破坏。因此，热疗可以直接杀伤肿瘤细胞和增加传统治疗效果来达到抑制肿瘤细胞的增殖。乳腺癌干细胞是乳腺癌组织中的一小部分细胞，对传统的放、化疗都不敏感，与乳腺癌的复发、转移及多种药物耐药有关。研究显示，纳米管介导的热处理不仅可以使分化的肿瘤细胞死亡而且可以消除BCSCS介导的肿瘤生长和复发。

1.2 热疗与细胞凋亡 通过热疗可抑制DNA、RNA和蛋白质的合成，诱导细胞发生凋亡。研究发现，热疗后乳腺癌细胞株MCF-7胞内的Bcl-2基因表达明显下降，而Bax基因表达明显升高，表明热疗可以调节细胞内的凋亡基因Bcl-2和Bax的表达，从而诱导细胞凋亡。Bax高表达时，可抑制Bcl-2表达，同时Bax通过形成同源二聚体加速细胞凋亡。加热可诱导Bax表达、抑制Bc1-2表达，增加线粒体的通透性，从而激活线粒体途径来杀伤肿瘤细胞。

1.3热疗与肿瘤血管及机体免疫

肿瘤组织的血管网没有正常组织发达，调节作用差，当给予热疗时，肿瘤内热量比正常组织消散慢，从而使肿瘤组织和肿瘤血管更容易受到损伤。同时，热疗还可以通过抑制血管内皮生长因子表达、阻碍肿瘤血管内皮细胞增殖，从而抑制肿瘤组织的生长。热疗可以增加NK细胞、T淋巴细胞和巨噬细胞的活力从而增强机体对肿瘤组织的免疫力，这种免疫效果的产生与热休克蛋白有关。

2 热疗方法

2.1全身热疗 全身热疗是一种提高患者机体温度从而达到抑制并杀伤肿瘤的治疗方法。但是，人体的极限温度是41.8℃，温度过高，危险增大，不良反应也增多。乳腺癌转移是导致乳腺癌患者疼痛的一个重要原因。转移灶可以侵蚀和压迫神经而产生疼痛，肿瘤细胞释放的细胞因子介导的神经细胞炎症也可以加重这种疼痛。

2.2 局部热疗 局部热疗是指在影像学引导下，通过不同致热原理产生局部热效应，导致肿瘤组织凝固性坏死从而达到杀灭肿瘤细胞目的的一种热疗方法。研究发现，热疗联合放射治疗对于乳腺癌局部复发的患者可以达到较好的治疗效果，尤其是对于放射治疗后复发的乳腺癌患者；局部热疗能够明显改善乳腺癌患者对多柔比星脂质体的耐受性。局部热疗联合放、化疗对于乳腺癌术后复发的患者起到缓解肿瘤生长的作用，而且不良反应较小。

3 热疗与其他疗法的联合应用

3.1热疗与放射治疗联合 热疗与放射治疗联合应用可以提高乳腺癌的治疗效果。对39例胸壁附近转移且对放化疗均有抵抗的患者进行研究后发现，应用热疗和外粒子束放射治疗后可以明显减轻患者的疼痛，改善患者的生活质量[2]。对乳腺癌术后复发的患者进行再次放射治疗和热疗后发现，热疗后临床完全缓解率是80%，3年和5年局部控制率分别是74%和69%，平均生存时间为55个月，证明对于乳腺癌复发的患者，进行再放射治疗配合热疗是安全的，并且可以提高患者的生存率。

3.2 热疗与化疗联合 化疗是治疗晚期乳腺癌的重要方法之一，但多次化疗后患者出现的药物耐受是导致治疗效果不理想的主要原因。试验中发现，用热疗配合化疗药物治疗乳腺癌细胞后，细胞生长和细胞周期没有明显变化，但是，对多种临床一线化疗药物的耐药性均产生下调效应，提高了对化疗药物的敏感性（P

3.3热疗与放化疗联合 热疗与放化疗联合应用可以明显改善乳腺癌患者的治疗效果，尤其是乳腺癌复发患者。笔者对接受放射治疗、化疗和热疗联合治疗的患者进行了研究，发现3种方法联合应用能长期减轻患者疼痛，延长局部进展期乳腺癌患者的存活时间，尤其是对于治疗后达到完全缓解的患者。

3.4热疗与生物疗法的联合 乳腺癌的生物治疗在临床上已逐步得到推广，尤其是对HER-2过表达的患者有效。热疗联合生物治疗对乳腺癌细胞的凋亡和乳腺癌细胞的生命周期都有明显的影响。用雌激素、托瑞米芬和热疗对种植了MCF-7乳腺癌细胞的小鼠进行分组试验治疗，21d后发现联合治疗的效果明显好于单用生物治疗，联合治疗组的ER表达量明显减弱，肿瘤细胞大量停留在G0G1期，而S期细胞明显减少，细胞凋亡指数明显升高，肿瘤内的血管变异度减弱[3]。

4 纳米金应用于乳腺癌的光热治疗

纳米金是利用物理、化学等方法制备的一种直径在1～100nm的金的微小颗粒。这种微粒既有纳米微粒的基本特性，如量子尺寸效应、表面效应等，还具有协同效应、量子耦合效应和独特的光学特性。有研究者利用纳米金粒子易于控制的表面化学能力进行物理或化学修饰后制成生物探针，将其用于DNA的检测。国外学者研究用连接肿瘤坏死因子的纳米金预处理实验动物，给予热疗后，与对照组相比发现，热疗在抑制肿瘤细胞的生长和降低肿瘤细胞生存率及肿瘤组织的血供等方面效果理想。利用纳米金的理化特性和生物兼容性，研究者将生物分子（如乳腺癌表达的特异性抗体）结合到纳米金颗粒的表面上，使纳米金靶向结合到肿瘤细胞上并大量富集于肿瘤组织；再用近红外激光照射肿瘤部位，利用纳米金颗粒的局域表面等离子体共振特性，使纳米金大量吸收近红外激光，并将光能转换为热能，对肿瘤局部加热，导致蛋白质变性，促进肿瘤细胞凋亡。纳米金介导的光热疗法与传统的肿瘤治疗方法相比具有特异性强和创伤小的优势。

5 结语

有关纳米金技术介导热疗治疗乳腺癌的研究已经取得了一定进展，并为今后乳腺癌的治疗提供了新的思路。但是，目前纳米金应用于乳腺癌的热疗仍处于初期阶段，想将这一技术应用于临床还有不少问题有待解决。例如，在治疗过程中纳米金使用的时间和剂量、近红外光照射的强度、纳米金的毒性、在人体内的代谢途径以及对患者的潜在危害等都有待进一步研究[4]。相信随着研究的不断深入，热疗这一新的治疗方法必将给乳腺癌患者带来福音。

参考文献：

[1]乳腺癌诊疗规范（2011年版）[J].中国实用外科杂志，2011，10：1.

[2]裴玲，马昌义，唐文.局部微波热疗与化疗联合应用于胸壁复发乳腺癌的疗效观察[J].四川医学，2011（04）.

[3]李相武，李丹.热疗对人乳腺癌细胞MCF-7凋亡的影响[J].实用预防医学，2008（01）.

[4]路新丽.纳米技术在乳腺癌治疗中的研究进展[M]国外医学（肿瘤学分册），2003，7：15.