肺动脉高压药物治疗的新认识

[摘要] 随着肺动脉高压(PAH)发病机制的深入研究，对PAH的治疗认识也随着不断提高、更新。单从药物治疗而言，从传统的只重视扩张血管降低肺动脉压为目标，到目前重点放在调节收缩血管因子和舒张血管因子上，使其保持生理平衡是治疗PAH的基本措施。但使用血栓素阻断剂、前列环素类似物、内皮素受体阻断剂、一氧化氮、磷酸二酯酶-5抑制剂等在临床应用后都存在着不同程度的限制因素，如疗效不理想、长期使用不良反应大、价格昂贵等。最近研究发现他汀类药物能克服上述限制因素，且能有效减轻甚至逆转PAH和肺血管重构。

[关键词] 肺动脉高压；药物治疗；新认识

[中图分类号] R543.2[文献标识码]A [文章编号]1673-7210（2008）05（c）-030-03

New recognition of drug therapy for pulmonary hypertension

LI Guan-jun1, DONG Gui-qing2, JIN Zhong-pin3

(1.Binzhou Central Hospital，Binzhou 251700,China;2.Binzhou Tuberculosis and Tumor Hospital，Binzhou251700,China；3.Binzhou Vocational College,Binzhou 256600,China)

[Abstract]With further investigation in pathogenesis of pulmonary hypertension(PAH), the treatment recognition to PAH keeps renewing. As far as drug therapy, orthodox therapy put emphasis on diatating blood vessel and decrease pulmonary artery pressure, while present therapy put emphasis on regulating blood vessel dilatation factors and relaxing factors, and to keep the factors in equibrium is basic measure to treat PAH.However, thromboxane inhibitor, prostacyclin analog, endothelin receptor blocking agents, nitric oxide(NO), phosphodiesterase-5 inhibitor etc, they all had different limiting factors such as poor treatment outcome, bad side effects in long term use and high price etc. Lately studies found that statins can conquer these limiting factors, abate and even reverse PAH and pulmonary vascular remodeling.

[Key words] Pulmonary hypertension;Drug therapy;New recognition

WHO肺动脉高压(pulmonary artery hypertension, PAH)工作组于2003年在意大利威尼斯召开第三次工作组会议，对肺循环高压的诊断分类重新进行修订，根据病因和发病机制把肺循环高压分为5个组，其中Ⅰ组代表一类有特殊病因和发病机制的血管性疾病，也是本文论述的主要内容。PAH包括：特发性PAH，家族性PAH（包括胶原性血管疾病、门静脉高压、分流性先天性心内畸形、HIV感染等疾病相关的），因肺静脉或肺毛细血管病变所致的PAH和新生儿持续的PAH [1]。这些疾病引起的进行性肺血管阻力增加，最终导致右心衰和死亡，若未能积极治疗，预后不良。据统计，特发性PAH自确诊至死亡时间中位数为2.8年；左向右分流的先天性心脏病继发PAH患者死亡平均年龄为（32.5±14.6）岁[2]。近年来，随着PAH病因和发病机制的研究深入发展，对其的药物治疗有了新的认识，本文对近年来文献报道作一简要介绍。

1对PAH发病机制的新认识

最近，对慢性阻塞性肺疾病继发PAH发病机制的研究中，发现肺血管内皮功能失调是致病的重要因素。研究显示，缺氧或一些氧化物所致的肺血管内皮功能不全，导致内皮源性血管收缩因子内皮素-1（ET-1)/舒张因子一氧化氮(NO)失调，并与其生长因子一起促使肺血管结构重塑，引起PAH。Marcos等[3]研究发现在PAH患者尿中前列环素(PGI2)的代谢产物含量降低，而血栓素A2的代谢产物含量增多。提示PAH患者体内PGI2含量减少，而血栓素A2的含量增多。PGI2的生理功能是强烈扩血管作用、抑制血小板活化和抗增殖作用，而血栓素A2的生理作用正好相反，两者保持平衡才能维持肺动脉正常的紧张度。另外在PAH发病中起重要作用的还有血清素、肾上腺髓质素、血管活性肠肽、血管内皮生长因子等。

2 PAH药物治疗的新认识

随着对PAH发病机制的深入了解，对其药物治疗的观点也随着改变，从过去单纯扩张血管，过渡到调节体内血管舒张和收缩物质的平衡，逆转血管重构和减轻肺血管肥厚、重建治疗的新认识。

2.1内皮素受体拮抗剂

PAH患者的血管内皮细胞内皮素的表达和血浆内皮素水平均有不同程度的升高，所以阻断内皮素受体是治疗PAH的重要方法。通过阻断内皮素受体而抑制其活性已证明是治疗PAH有效的新方法。波生坦(bosentan)是第一个可口服的双重内皮素受体拮抗剂(内皮素受体A和B拮抗剂)，最近在美国、加拿大、瑞士用波生坦对NYHAⅢ和Ⅳ级的持续肺高压(persistence pulmonary hypertension,PPH)和胶原血管病所致PAH患者进行了随机临床试验研究，证明其能够显著改善运动能力、症状和功能状态并能延缓病情恶化。但大剂量使用此药物会引起肝功能的损害[4]。

2.2 PGI2

PGI2给PAH的治疗带来了突破性进展，它通过活化腺苷酸环化酶而发挥作用，并且可以抑制血小板的聚集和血管平滑肌的增生。依前列醇是第一个可以静脉使用的制剂，它可以改善运动能力和血流动力学状态，长期使用还可以提高患者的5年生存率。1995年美国FDA批准将依前列醇用于治疗NYHAⅢ和Ⅳ级的PPH患者，其后不久，又被批准用于胶原血管病所致PAH。虽然该方法治疗危重患者效果较好，但由于PGI2的半衰期非常短，必须持续静脉给药，不良反应常见，给治疗带来一定的困难。他汀类药物可增加PGI2等内皮细胞释放的舒张因子，减少ET-1、血栓素A2、血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)等收缩因子，从而可能直接扩张血管[5]。

目前，三种PGI2的衍生物treprostinil、贝前列素(beraprost)和伊洛前列素(iloprost)正在进行临床试验。treprostinil是PGI2的三环联苯胺衍生物，半衰期30～80 min，化学性质稳定，可以通过静脉或皮下给药。已经在PPH、先天性心脏病和胶原血管病所致PAH大量病例中进行临床研究。证明它可以显著改善患者的6 min步行距离，而且随着剂量的增大，其改善程度则更加明显。但是，由于注射部位的疼痛，患者往往不能耐受较大剂量[6]。贝前列素是第一个可以通过口服给药的前列环素衍生物，口服后半衰期35～40 min，一般用于病情较轻的患者，能改善各种原因所致PAH的6 min步行距离，对PPH患者的改善程度最大[7]。伊洛前列素化学性质稳定，半衰期长，可作为依前列醇的替代品。主要不良反应有注射局部感染甚至发生败血症、下肢疼痛等。另外，依洛前列素除可以通过静脉给药外，还可通过雾化吸入给药，但这种给药方式的作用时间短，一次给药仅能维持50 min左右而且无累积降压作用[8]。

2.3磷酸二酯酶抑制剂

磷酸二酯酶是能够抑制环磷酸腺苷(cAMP)和环磷酸鸟苷(cGMP)活性的酶，是PGI2和NO的第二信使。抑制磷酸二酯酶可以延长和增强PGI2类和NO相关的血管效应。Sildenafil为新型选择性磷酸二酯酶-5抑制剂，对健康个体仅引起非常轻微的体循环血流动力学变化。近年来证明，Sildenafil具有较强的选择性肺血管扩张作用，而且长期治疗安全有效[9]。

2.4辛伐他汀

PAH基本病理改变有三个方面：肺血管收缩、肺血管重构和肺小血管内微血栓形成。现在认为：各种病因的严重PAH在病理形态学上难以区分，提示可能是肺循环对损伤的共同反应的终末过程，肺血管重构(pulmonary vascular remodeling, PVR)是PAH的一个基本病理学特征[10]。更有学者提出PVR是PAH治疗的靶标[11]。目前在动物试验中已显示除上述药物外，能减轻PAH及PVR还包括血管紧张素转化酶抑制剂、内皮素转化酶抑制剂、NO、钙通道阻滞剂、肝素等。但这些药物都存在着不同的临床应用限制因素，如：疗效不理想、剂型不合适、长期使用不良反应大、价格昂贵等。近年文献报道了辛伐他汀在动物试验中基本不存在应用的局限性，并能有效减轻甚至逆转PAH及PVR的良好作用[12,13]。

2.4.1 辛伐他汀治疗PAH的动物研究辛伐他汀减轻肺血管重构和PAH的形成。Kao[13]利用大鼠慢性低氧性PAH模型，用辛伐他汀进行干预。结果显示：辛伐他汀治疗组大鼠平均肺动脉压(MPAP)为（18±1） mmHg，而对照组大鼠MPAP为（25±2） mmHg(P

辛伐他汀逆转已形成的严重PAH和肺血管重构。Nishimura等[14]用辛伐他汀在已形成严重PAH大鼠模型MPAP=（42±2） mmHg进行了研究。结果显示对照组大鼠PAH于2周内进一步恶化MPAP=（53±2） mmHg，并出现部分死亡；而治疗的大鼠全部存活至最终研究时，其肺动脉压力、右室肥厚、小动脉中膜肥厚、血管阻塞分数、新生内膜厚度进行性下降。辛伐他汀治疗2周或6周肺动脉压力分别降至MPAP=（36±2） mmHg及MPAP=（24±3） mmHg。笔者认为：该试验提示辛伐他汀不仅能减轻不同病因大鼠PAH的形成，甚至还能逆转已形成的严重PAH。

2.4.2辛伐他汀治疗PAH的临床研究在最近的一篇报道中，Girgis[12]使用辛伐他汀20～80 mg/d对16例原发性或继发性PAH患者进行治疗，结果显示，患者心功能改善、右心室收缩压降低，而没有出现肝功能损害、肌肉坏死等不良反应。

2.4.3 辛伐他汀减轻PAH的可能机制辛伐他汀减轻PAH的机制目前尚不明确。文献根据PAH的肺血管重构的分子及细胞基础和他汀类药物的多效性作用，推测其可能的机制如下。

他汀类药物具有多效性作用的主要机制是他汀通过抑制甲羟戊酸的合成，也阻止了胆固醇生物合成过程中的其他重要类异戊二烯中间产物，如焦磷酸法尼酯(FPP)等[15]。而这些中间产物是多种蛋白翻译后修饰所需要的重要脂质附件，这些蛋白包括G蛋白异源三聚体的γ亚单位、亚铁血红素α、核层纤蛋白以及小GTP结合蛋白Ras，以及Ras样蛋白如Rho、Rab、Rac、Ral、Rap。因此蛋白的异戊二烯化对共价结合、亚细胞定位、膜相关蛋白的细胞内运输有重要作用。Ras和Rho是循环于失活的GDP和活化的GTP间的小GTP结合蛋白，在内皮细胞他汀类药物抑制了Ras和Rho的异戊二烯化，使胞浆聚集了失活的Ras和Rho。而Rho家族的成员在细胞形状、活力、分泌和增殖方面有多种作用。所以他汀类药物抑制异戊二烯化可以引起多种非降脂依赖的作用。

2.4.3.1对肺血管可能有直接扩张作用。在低氧情况下，辛伐他汀可以加强内源性一氧化氮合成酶(eNOS) mRMA的稳定性，使eNOS mRMA的半衰期从13 h延长到38 h，从而直接增强NO生物合成，提示辛伐他汀在低氧性PAH中的有益作用。他汀类药物还可以通过抑制甲羟戊酸和GGPP合成而起到促进NO生成的作用。Nishimura等[16]的实验证实，在PAH安慰剂组的大鼠eNOS的基因表达降低，而在辛伐他汀治疗组eNOS的基因表达恢复至接近正常水平。而NO对血管内皮正常功能的维持有重要作用，NO是内皮依赖舒张因子，它能在血管平滑肌细胞激活鸟苷酸环化酶，增加细胞内鸟苷酸水平，从而使动脉扩张和动脉压降低。所以他汀类对PAH的调节可能有直接作用。他汀类还可增加PGI2等内皮细胞释放的舒张因子，减少ET-1、血栓素、AngⅡ等收缩因子，从而可能直接扩张血管[5]。

2.4.3.2减轻肺血管重构。血管生物学的研究表明[17]:血管壁是由内皮细胞、平滑肌细胞和成纤维细胞构成的，具有复杂的自分泌-旁分泌功能，且相互影响的能动性的完整组织。血管结构具有感知内外环境变化的能力，并通过局部活性物质的释放影响其自身结构和功能这一过程，称为血管重构。血管重构既是一种适应，也是引起血管疾病和循环功能紊乱的病理基础。

肺血管重构是PAH的病理学特征，目前治疗PAH的重点已从血管扩张剂转为针对肺血管重构的抗增殖治疗[17]。减轻肺血管重构的程度，就会伴有相应的阻力性PAH的下降。在辛伐他汀治疗实验性PAH的研究中，PAH的降低伴有不同程度的血管中膜增厚的减轻和新生内膜的减少。辛伐他汀抑制肺血管重构的机制可能有如下几点：①增加NO和PGI2。②抑制ET-1、AngⅡ和TXA2。③抑制炎症:炎症及炎性细胞在PAH中有重要作用[10],在Kao[13]的试验中,检测出多种炎性基因随着PAH的进展进行性增加,而这些基因均被辛伐他汀所抑制,说明辛伐他汀能减轻中毒性损伤后肺血管疾病的炎性损害,而减轻血管重构。④促进凋亡:采用原位末端标记法(TUNEL)检测细胞凋亡，证实辛伐他汀能明显增加PAH大鼠肺动脉中膜和新生内膜的凋亡细胞数，并认为凋亡是辛伐他汀逆转PAH的重要机制[4]。他汀类药物诱导凋亡的可能机制是由于抑制蛋白异戊烯化，从而触发细胞的自杀程序，和(或)由于细胞结构破坏，使DNA易于裂解。⑤抑制基质金属蛋白酶(MMPs)：他汀能通过抑制RhoA/ROCK途径和降低MMP-9 mRMA的水平,抑制MMP-9的分泌[18]。

2.4.3.3抑制肺小血管内微血栓形成。肺小血管内微血栓形成能促成特发性PAH或血栓性PAH。他汀类药物可以抑制血小板聚集和提高纤溶活性，减少肺小血管内微血栓。他汀类药物可以通过减少TXA2的合成和对血小板上脂质成分进行修饰，来抑制血小板功能[6]。

在研究中发现，他汀类药物对实验模型PAH大鼠有显著的抑制肺血管重构、降低PAH的作用；辛伐他汀在PAH的临床研究已初步证实其有益作用。他汀类药物在PAH中的作用机制有待更深入探讨。由于他汀类药物是成熟的商品药物，长期服用无明显不良反应，故可能有较好的应用前景。

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（收稿日期：2008-01-25）