肺动脉高压与免疫炎症反应

［关键词］ 肺动脉高压；树突状细胞；免疫；炎症

中图分类号：R543.2 文献标识码 ：A 文章编号：1009_816X(2008)03_0199_03

肺动脉高压(PAH)是一大类以肺动脉压进行性升高为特点的肺血管疾病。目前广泛采用的PAH 血流动力学定义为：静息状态下肺动脉平均压＞25mmHg，或运动状态下＞30mmHg。而相应的 肺毛细血管嵌压小于15mmHg。由于现代医疗技术的进步与发展，人们对肺动脉高压的认识也 日趋深入。2003年威尼斯第三届世界PAH会议上，新指南将肺动脉高压分为肺动脉性高压(PA H)、左心疾病伴发肺动脉高压、肺疾病或低氧血症所致肺动脉高压、肺动脉血栓/栓塞性肺 动脉高压、混合性等五大类。其中第一大类又包括特发性PAH(IPAH)，家族性(FPAH)，结缔 组织病、先天性体肺分流、门静脉高压、HIV感染、药物、毒物等相关因素所致PAH(APAH)， 严重的肺静脉或毛细血管病变所致PAH，新生儿持续性肺动脉高压(PPHN)等类型。本文探讨 的主要是肺动脉性高压，以下简称肺动脉高压。

肺动脉血管病理形态分析示：中膜增生肥厚、内膜增生、外膜增厚以及丛样病变(complex l esions)。由于肌性动脉中膜内的平滑肌纤维肥厚、增生以及结缔组织基质和弹力纤维增多 ，肺泡前和泡内肺动脉中膜截面积增加，表现为中膜增厚；内膜增生细胞可呈现成纤维细胞 、肌成纤维细胞、平滑肌细胞特征，并表现为向心层状、非向心或向心性非层状增厚；外膜 增厚较难判断，见于多数PAH患者；丛样病变是指局灶性内皮过度分化增生，并伴有肌成 纤维细胞、平滑肌细胞、细胞外基质的增生；动脉炎以动脉壁炎细胞浸润和纤维素样坏死为 特征可能与丛样病变有关。但是，其病理生理机制目前尚不清楚。尽管如此，近几年，对肺 动脉高压发病机制的研究仍取得比较大的发展［1～2］。

1 肺动脉高压与免疫

1.1 肺动脉高压与结缔组织病：Tuder［1］等人首次在肺动脉高压病人的丛状病损 动脉壁周围检测出T淋巴细胞、B淋巴细胞、巨噬细胞等炎症细胞浸润，由此开启了人们对肺 动脉高压与免疫炎症反应相关性研究之门。近年来的研究发现肺动脉高压往往继发于某些系 统性炎症性疾病，如继发于系统性红斑狼疮［2］、系统性硬皮病［3］等。结 缔组织病并发肺动脉高压患者的血清中可以出现一些自身抗体，例如抗U3RNP抗体常出现于 系统性硬皮病尤其是伴有肺动脉高压的系统性硬皮病患者，伴有肺动脉高压的系统性 红斑狼 疮患者也出现了抗U3RNP抗体，抗内皮细胞抗体在系统性硬化症和系统性红斑狼疮中的出现 与肺动脉高压的发生关系密切，抗拓扑异构酶抗体、抗磷脂抗体、抗着丝点抗体在结缔组织 病伴肺动脉高压时阳性率增加，所以自身免疫过程可能参与肺动脉高压的发生［4］ 。体外实验发现抗U1RNP抗体可显著上调肺动脉内皮细胞对黏附分子(ICAM_1和ELAM_1)和Ⅱ 类MHC分子的表达，进而推断其参与了肺动脉血管的增殖性病变［5］。尽管没有进行 大规模安慰剂对照研究，已有数据显示糖皮质激素和免疫抑制剂能有效降低合并结缔组织病 者的肺动脉压力。

1.2 肺动脉高压与其他免疫系统疾病：除了结缔组织病外，其他的 免疫紊乱疾病如艾滋病［6］(AIDS)、POEMS［7］综合症，即以多发性神经病 为主要表现或/和伴有器官巨大症(肝脾肿大)、内分泌病、M蛋白和皮肤病变等多系统损害 (综合征)，都有继发肺动脉高压的报道。尽管是免疫缺陷病，HIV感染并发肺动脉高压患者 也有免疫炎症反应表现，相比对照组自身免疫抗体表达上调［8］。有研究发现血小 板 源生长因子PDGF(platelet_derived growth factor)在HIV阳性肺动脉高压组表达高于HIV阴 性肺动脉高压组［9］。Lesprit［7］等人研究发现POEMS综合症合并PAH患者 体内IL_1、IL_6、TNF_alpha、PDGF等细胞因子表达上调。这些细胞因子是免疫炎症反应 网络中的重要成分，可通过调节免疫功能、调节细胞生长分化、诱导炎症反应发生，参与多 种生理和病理过程。

1.3 肺动脉高压与趋化因子：不少研究提示炎症细胞在肺动脉高压发病机制中起着重要 作用。化学趋化因子对炎症细胞的趋化作用已有［10］报道，包括细胞间的黏附和迁 移过 程。巨噬细胞炎性蛋白lα(macrophage inflammatory protein_lα，MIP_1α)属于CC型趋 化因子，是招募单核细胞进入血管壁的重要趋化因子。Fartoukh［11］等研究发现原 发性肺动脉高压患者肺组织活检标本中MIP_lα表达升高，提示MIP与单核细胞浸润丛状病损 部位相关。Balabanian、Dorfmuller［12～13］等认为血管病损部位表达上调的趋化 因子对病损部位炎症细胞浸润起着关键作用。趋化因子Fractalkine(FKN)属于CX3C亚族，具 有不同于其它趋化因子的特性，存在膜结合型和可溶型两种形式。体外实验表明，膜结合 型FKN和可溶性FKN都具有黏附和趋化作用。可溶性FKN对单核细胞和T细胞具有较强的趋化能 力；而膜结合型FKN则能促进单核细胞和T细胞的黏附。FKN主要表达于内皮细胞表面，其受 体C X3CR1主要表达于NK细胞、单核细胞、淋巴细胞上，它们是新发现的一对与白细胞趋化和黏 附功能密切相关的分子，可介导白细胞的吸附、滚动和黏附。冠心病研究中发现CX3CR1基因 多态性影响动脉粥样硬化斑块的形成，提示FKN在趋化单核细胞、T细胞、巨噬细胞过程中起 着 不可忽视的作用。Balabanian［12］检测发现肺动脉高压患者CX3CR1在T淋巴细胞表 面，尤其是CD＋T细胞的表达增加，血清中FKN浓度增加及内皮细胞膜上FKN表达阳性，提 示c hemokine fractalkine和其受体CX3CR1可能参与PAH的发病机制。RANTES(reduced upon act ivation, nomal T cell expressed and secreted)主要由T细胞分泌产生，属于CC亚族成员 ，可趋化单核细胞，趋化未刺激的CD4＋CD45RO＋记忆T细胞以及活化后的CD4＋和CD8＋T细 胞。Dorfmuller［13］等对肺组织活检检测发现，RANTES在重症肺动脉高压患者表达 高于对照组，且病损部位RANTES主要由内皮细胞产生，提示RANTES在介导炎症细胞的趋化及 与内皮细胞黏附中起作用。当然RANTES也可能通过上调内皮素_1及内皮素转换酶_1［14 ］发生血管收缩而促进PAH的发病。

1.4 特发性肺动脉高压与树突状细胞介导的免疫炎症反应：树突状细胞(dendritic cell, DC)是目前已知的功能最强大的专职抗原提供细胞(antigen presentation cell, APC)，其 激 活T淋巴细胞的作用是单核巨噬细胞或B淋巴细胞等APCs的数十至数百倍，也是目前发现的唯 一能激活初始型T淋巴细胞增殖并使其发挥效应细胞作用，是机体免疫反应的始动者，在免 疫反应中起关键作用。

Perros［15］等人研究发现在特发性肺动脉高压病人及野百合碱诱导的肺动脉高压大 鼠模型中DC_SIGN阳性和OX_62阳性得DC细胞数分别多于其健康对照组：取直径100～300mm的 人肺动脉标本和直径50～150mm的大鼠肺动脉标本，进行免疫组化染色，显示IPAH病人标本 中DC_SIGN阳性细胞数为26.4±2.7，明显高于对照组的1.4±0.4；在野百合碱诱导大鼠 的 第7、14、28天分别取肺动脉标本，进行免疫组化染色，显示OX_62阳性细胞数分别为0.7± 0.05、3.1±0.5、8.4±0.6高于对照组的0.5±0.2。由此提示DC可能在IPAH发病中 起着重要作用，免疫炎症发应可能是特发性肺动脉高压发病机制之一。

2 肺动脉高压与免疫抑制治疗

2.1 免疫抑制剂治疗PAH：糖皮质激素和免疫抑制剂能有效降低合并结缔组织病者的肺动 脉压力。由于没有进行大规模安慰剂对照研究，目前对免疫抑制剂治疗肺动脉高压的疗效评 价主要来自数量较少的病例报道。尽管如此，已有不少病例报道［16～17］，糖皮质 激素联合免疫抑制剂可以有效减缓肺动脉高压的进展。体外实验发现［18］泼尼松龙 能抑制IPAH患者平滑肌细胞由G1期至S期的进程，发挥其免疫抑制作用。Sanches［16］ 等回顾性分析112位肺动脉高压合并结缔组织病(其中24名合并系统性红斑狼疮，17名合并 混合性结缔组织病，61名合并系统性硬皮病，4名合并Sjogren综合症，4名合并风湿性关节 炎)患者，发现系统性红斑狼疮患者使用免疫抑制疗法后，6分钟步行距离和血流动力学有明 显的改善，但系统性硬皮病患者对免疫抑制疗法似乎不那么敏感，提示硬皮病继发肺动脉高 压的发病机制可能更复杂。虽然免疫抑制剂联用糖皮质激素治疗肺动脉高压有明显的疗效， 但 是每个研究中心所采用的治疗方案并不一致，而且也不能排除血管扩张药物对降低肺动脉高 压的疗效，因此，评价免疫抑制治疗尚存在一定的困难。

近几年，雷帕霉素(RAPA)和雷公藤的免疫抑制效应受到关注。雷帕霉素是一种新型大环内酯 类免疫抑制剂，临床主要用于肝肾移植后抗排斥，它通过对不同的细胞因子受体阻断信号传 导，阻断T淋巴细胞及其他细胞由G1期至S期的进程，从而发挥免疫抑制效应。雷公藤，是一 种中 草药，同时具有抗炎及免疫抑制作用，原先用于治疗风湿性关节炎及其他自身免疫性疾病。 研究发现RAPA［19～20］和雷公藤［21］干预MCT处理的大鼠，可以降低右室 肥厚程度及改善血流动力学指标。

2.2 细胞因子拮抗剂治疗PAH：炎症细胞因子拮抗剂已被用来干预肺动脉高压大鼠模型， 以 此来探讨炎症介质在PAH发病机制中的作用。Voelkel［22］等人研究发现IL_1受体拮 抗剂对野百合碱(MCT)诱导的肺动脉高压和慢性缺氧诱导的肺动脉高压动物模型有不同疗效 ，MCT处理肺动脉高压动物模型的大鼠右室肥厚程度及肺动脉压力能被IL_1受体拮抗剂所降 低，而在慢性缺氧动物模型中却未观察到类似结果。如果只在原发性肺动脉高压患者而非继 发于慢性阻塞性肺疾病的肺动脉高压患者体内检测到IL_1、IL_6［23］升高，也许提 示炎症因子的确在肺动脉高压发病中起着重要的作用。Kimura［24］研究单核细胞趋 化因子－1(MCP_1)受体拮抗剂干预MCT诱导的大鼠肺动脉高压模型，结果显示MCP_1可能起着 募集巨噬细胞浸润炎症部位的作用，炎症因子受体被阻断的大鼠模型肺动脉压力较对照组下 降。电穿孔术转导MCP_1阻遏基因［25］到预先经过MCT处理的大鼠平滑肌细胞内，结 果发现，右室收缩压、右室肥厚程度、肺动脉中膜厚度、单核细胞浸润程度明显降低，提示 炎症机制参与MCT诱导的肺动脉高压的形成。

综上所述，免疫炎症反应可能在肺动脉高压的发生发展中起着重要作用，PAH往往并发于结 缔组织病，如系统性硬皮病、系统性红斑狼疮、POEMS综合症、HIV感染等，免疫抑制治疗及 炎症细胞因子拮抗剂治疗PAH有效，提示免疫和炎症机制在肺动脉高压发病过程中的可能作 用。

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