经皮肾镜取石术术后并发尿脓毒症的早期诊断

【摘要】 随着腔道技术的发展，经皮肾镜取石术（PCNL）的应用越来越广泛，其术后感染问题仍然是关注的重点。尿源性脓毒症具有死亡率高、进展迅速等特点，因此尿源性脓毒症越来越引起人们的关注，然而尿源性脓毒症的早期诊断一直是困扰临床医生的一个难题，其中C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）、降钙素原（procalcitonin，PCT）和内毒素是早期诊断尿源性脓毒症较敏感指标，本文将对CRP、PCT、内毒素与尿源性脓毒症的关系进行综述。

【关键词】 经皮肾镜取石术； 降钙素原； 内毒素； 尿脓毒症； C反应蛋白

中图分类号 R695 文献标识码 A 文章编号 1674-6805（2016）16-0161-02

doi：10.14033/ki.cfmr.2016.16.085

脓毒血症（sepsis）是指感染和创伤等诱发的全身性炎症反应，进而引起组织器官继发性损伤的临床症候群。其中来源于泌尿系统的脓毒血症称为尿脓毒症。在过去的10年中，我国医学已经在脓毒症患者早期诊断和治疗手段上取得了进展，死亡率较前有所降低，但仍然高得让人无法接受[1]。随着腔道技术的发展，经皮肾镜取石术（PCNL）的应用越来越广泛，其术后感染问题仍然是关注的重点，国外报道PCNL术后菌血症发病率约为23%，内毒血症约为34%，脓毒症休克约为0.3%～2.5%[2]。因此脓毒症的早期诊断，对其进行早期治疗，至关重要。笔者综述的目的是提供一个对当前尿脓毒症的流行病学、使用特定的生化、血液和免疫参数在其诊断先进的知识，而CRP、PCT和内毒素就是早期尿源性脓毒血症较敏感指标。

1 C反应蛋白

C反应蛋白（CRP）是1930年由Tillett和Francis在肺炎球菌肺炎患者中发现的一种急性时相蛋白，可与肺炎球菌体C多糖组分相结合，是由5个完全相同的球形单体相互以非共价键形式结合构成的平面对称的环状五球体，分子量为115～140 kd。CRP具有激活补体、活化单核/吞噬细胞、参与炎症反应等生物活性，因其早于其他急性期的反应物表达，所以多作为早期感染、炎性反应的检测指标应用于临床[3]。CRP产生高峰是由肝细胞在炎症发生24～38 h分泌的。它通过刺激内皮细胞、单核细胞、淋巴细胞产生氧自由基，诱发炎性反应因子介导的炎性反应，产生IL-6，刺激肝细胞合成CRP。而白细胞介素-1（IL-1）也可刺激肝细胞合成CRP，但单独不具有活性，而与IL-6一起时具有协同作用[4]。CRP可结合革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌，并且通过白细胞刺激它们的附着力和激活补体依赖吞噬作用。一般可以说，CRP的主要功能是结合的两个内切和外源性来源异质结构（改变的细胞膜，细胞碎片，细菌和寄生虫），并且通过这一纽带，触发生物体附着的防御机制和吞噬细胞的调节，补体系统的激活，刺激调理素作用和吞噬作用[5]。健康受试者的CRP的浓度低于5 mg/L，其水平是诊断上用来区分病毒和细菌感染[6]。CRP在绝大多数病毒感染的血清浓度变化不大或不变，而当细菌感染时CRP可明显增高，其升高程度与感染的严重程度呈正比。有必要强调，CRP并非感染性炎症存在的特定参数，在某些系统性自身免疫性疾病如类风湿性关节炎（RA）、肿瘤疾病，一些重大的创伤或手术后和组织损伤也会升高[7]。在肾脏替代疗法中，CRP的升高和中性粒细胞减少一样，可作为一种独立性的治疗干预参数存在[8]。另一方面，随着糖皮质激素的使用，其水平会降低[9]。在指导抗生素治疗方面，随着刺激因素被有效清除，CRP可迅速下降，故此可将CRP的下降看作是细菌感染被控制的最早标志，从而评估抗生素疗效和指导抗生素的疗程。

2 降钙素原

降钙素原（PCT）是由116个氨基酸序列组成的蛋白质，是一种降钙素的激素原。在生理条件下，降钙素是甲状腺C细胞分泌的，在这里形成它的前体即降钙素原。感染实验模型显示PCT主要由不同器官的巨噬细胞和单核细胞产生，但主要脏器是肝脏[10]。对志愿者进行测试表明，随着细菌内毒素注射于体内，PCT会在血浆中2～3 h内合成，其浓度增加到最大值通常需要12～48 h。生物体内PCT的消除方式还不为人知，尽管可能是和许多其他血浆蛋白一样，通过蛋白水解作用进行分解。人们对其在实验动物死亡率的影响上也有很大兴趣。注射降钙素原会增加实验动物败血症的死亡率，但是，在没有脓毒症的动物中没有这样的效果[11]。

PCT水平的监测可以对抗生素治疗的效果评估提供有用信息。在一些研究中表明，PCT不仅可以指导何时开始或停止抗生素治疗，而且笔者通过有用的短疗程的抗生素的使用进行研究，表明其没有对疾病发病率和死亡率产生任何影响，这提示可以在治疗中降低使用抗生素的费用[12]。

近年来，许多研究已经比较确定CRP和PCT的在感染性和非感染性炎症诊断中的实用性。荟萃分析显示出PCT与CRP相比具有较高的灵敏度和特异性；然而不论是PCT还是CRP均不能在脓毒症的诊断中作为理想的生物标志物[13]。PCT的正常范围通常小于0.5 ng/ml，手术和自身免疫疾病患者通常会升高，但通常不超过2 ng/ml。PCT在肺脓肿、侵入性霉菌的感染或在结核病患者中其敏感性是不够的[14]。PCT也不是特定的针对术后或自身免疫性疾病患者发生脓毒症后水平升高[15]。Czech的研究主要针对器官移植和免疫抑制诊断为脓毒症的特定人群。他们发现，那些围手术给予单克隆抗体OKT3治疗的患者中PCT水平的显著增加，并且没有任何感染并发症[16]。也有学者指出，CRP和PCT能有效反映严重脓毒症、脓毒性休克的机械通气患者的全身炎症状态和治疗效果[17]。实际上，PCT的阴性预测值也同样重要，因为如果PCT水平是低于0.2 ng/ml，阴性预测相关菌血症高于90%。

3 内毒素

内毒素（Endotoxin）是由三个区域：类脂A、核心多糖、Q-特异性链构成复杂的脂多糖（LPS），其构成所有革兰氏阴性细菌的外细胞壁的固有部分，并负责细胞壁组织结构的稳定性[18]，其中类脂A决定细菌的生物活性。内毒素能导致高热、多器官功能衰竭、脓毒症、脑膜炎球菌血症和神经功能障碍等严重并发症[19]。研究表明约85%以上的泌尿系感染由革兰氏阴性菌引起，且有充分的临床依据证实对于革兰氏阴性细菌败血症、革兰氏阴性细菌感染以及内毒素血症而言，内毒素具有极高的临床检测价值，除证实患者的细菌感染及抗生素选择外，还可用于判断感染的严重分级。Mcaleer等[20]曾报道1例年轻患者在碎石术后出现内毒素血症，最终死于脓毒症休克，他们认为在感染性结石中更容易出现内毒素聚集，其在碎石过程中大量的内毒素和细菌进入血液循环引起SIRS，最终导致严重并发症的发生。笔者认为血清内毒素水平检测具有快速、简便、灵敏度高等优点，作为经皮肾镜碎石术后感染的一种诊断方法，在指导临床及时用药、判断病情、指导预后具有重要意义，从而降低内毒素血症、脓毒症休克等严重并发症的风险，提高经皮肾镜碎石术的安全性和疗效。但实际应用中内毒素检测可因其假阳性率升高而受限[21]。

4 展望

已经有研究表明，及时、准确的诊断脓毒症，不仅能显著提高抗生素选择治疗的准确度还可以改善患者的预后。因此，探寻理想的能够早期诊断尿脓毒血症的快速而且可靠的生物学指标，尿脓毒血症的临床诊断和治疗及改善预后均有重要意义。CRP作为一种敏感的炎性反应标志物，它的升高可以提示许多炎性反应事件的发生，但其在尿脓毒血症的诊断方面特异性较低；PCT在脓毒血症的诊断方面具有较高的灵敏度，但其特异性也较低；内毒素是细菌死亡溶解后释放入血的一种脂多糖，在有关尿脓毒血症的诊断中假阳性率较高。上述几种作为早期诊断经皮肾镜取石术后尿源性脓毒血症的指标，单一指标并不能很好的诊断尿脓毒血症，那么联合诊断是否能提高其诊断效能，这有利于我们进一步指导临床工作，为患者早期治疗提供依据。

参考文献

[1] Martin G S.Sepsis，severe sepsis and septic shock： changes in incidence，pathogens and outcomes[J].Expert Rev Anti-Infect Ther，2012，10（6）：701-706.

[2] Gupta M，Ost M C，Shah J B，et al.Percutaneous management of upper urinary tract[M].Percutaneous Management of the Upper Urinary Tract，2007：1548.

[3] WANG HE，SHAPIRO NI，GRIFFIN R，et al.Inflammatory and endothelial activation biomarkers and risk of sepsis：a nested case-control study[J].J Crit Care，2013，28（5）：549-555.

[4] Arnaud C，Burger F，Steffens S，et al.Statins reduce interleukin-6 i induced C-reactive protein in human hepatocytes：new evidence for direct anti-inflammatory effects of statins[J].Arterioscler Thromb Vasc Biol，2005，25（6）：1231-1236.

[5] Peisajovich A，Marnell L，Mold C，et al.C-reactive protein at the interface between innate immunity and inflammation[J].Expert Rev Clin Immunol，2008，4（3）：379-390.

[6] Haran J P，Beaudoin F L，Suner S，et al.C-reactive protein as predictor of bacterial infection among patients with an influenza-like illness[J].Am J Emerg Med，2013，31（1）：137C144.

[7] Ansar W，Ghosh S.C-reactive protein and the biology of disease[J].Immunol Res，2013，56（1）：131-142.

[8] Póvoa P，Souza-Dantas V，Soares M，et al.C-reactive protein in critically ill cancer patients with sepsis：influence of neutropenia[J].Crit Care，2011，15（3）：R129.

[9] Greenberg S B.Infections in the immunocompromised rheumatologic patient[J].Crit Care Clin，2002，18（4）：931-956.

[10] Linscheid P，Seboek D，Nylen E S，et al.In vitro and in vivo calcitonin I gene expression in parenchymal cells：a novel product of human adipose tissue[J].Endocrinology，2003，144（12）：5578-5584.

[11] Nylen E S，Whang K T，Snider R H，et al.Mortality is increased by procalcitonin and decreased by an antiserum reactive to procalcitonin in experimental sepsis[J].Crit Care Med，1998，26（6）：1001-1006.

[12] Schuetz P，Albrich W，Christ-Crain M，et al.Procalcitonin for guidance of antibiotic therapy[J].Expert Rev Anti Infect Therapy，2010，8（5）：575-587.

[13] Simon L，Saint-Louis P，Amre D K，et al.Procalcitonin and C-reactive protein as markers of bacterial infection in criticallyill children at onset of systemic inflammatory response syndrome[J].Pediatr Crit Care Med，2008，9（4）：407-413.

[14] Ugajin M，Miwa S，Shirai M，et al.Usefulness of serum procalcitonin levels in pulmonary tuberculosis[J].Eur Respir，2011，37（2）：371-375.

[15] Buhaescu I，Yood R A，Izzedine H.Serum procalcitonin in systemic autoimmune diseases-where are we now？[J].Semin Arthritis Rheum，2010，40（2）：176-183.

[16] Zazula R，Prucha M，Tyll T，et al.Induction of procalcitonin in liver transplant patients treated with anti-thymocyte globulin[J].Crit Care，2007，11（6）：R131.

[17]王玉娥，余愿.C反应蛋白、降钙素原预测脓毒症患者撤机时机的价值评价[J].中外医学研究，2015，13（18）：3-5.

[18] Kim S E，Su W，Cho M，et al.Harnessing aptamers for electrochemical detection of endotoxin[J].Analytical Biochemistry，2012，424（1）：12-20.

[19] Su W，Kim S E，Cho M， et al.Selective detection of endotoxin using an impedance aptasensor with electrochemically deposited gold nanoparticles[J].Innate Immunity，2013，19（4）：388-397.

[20] Mcaleer I M，Kaplan G W，Bradley J S，et al.Staghorn calculus endotoxin expression in sepsis[J].Urology，2002，59（4）：601.

[21]陈德珠，卢剑海，左六二，等.血浆内毒素检测在重症患者感染诊疗中的临床意义[J].实用医学杂志，2013，29（15）：2531-2532.

（收稿日期：2016-02-08）