与国际接轨,以解决疾病诊疗问题为核心

在首都医科大学附属北京佑安医院病理科吕福东主任26年的病理工作生涯中，他一次次踏上新的征途。1987年，吕福东毕业于青岛医学院（现青岛大学医学院）临床医学系，被分配到潍坊市人民医院，从此开始了自己的病理工作生涯。为提高自己的病理水平，1990年吕福东考取了首都医科大学病理研究生，研究生毕业后，在北京胸科医院一干就是8年。为了成为一个高水平的大病理专家，他在38岁时选择了北京东方医院。“这次坚持成了我从事病理的新的起点，也是转折点。”吕福东说，首先北京东方医院标本来源已经明显拓宽，消化道、呼吸、妇产科、淋巴系统等标本多种多样。其次，在这儿遇到了医科院肿瘤医院的刘复生教授，其学科研究的强项便是肿瘤病理；还有北京医院长于皮肤病理、消化和妇科病理研究的张子诚教授，也被全职聘请到东方医院。在这里，吕福东参与完成了《胃肠癌诊断治疗学》《性传播疾病病原体荧光诊断图谱》《肿瘤病理诊断指南》《疑难外科病理学诊断和鉴别诊断》等几部专著的编写和出版工作。

2006年2月，吕福东来到中国医学科学院检验医学研发中心，先后任病理室副主任、主任。2009年，根据自身发展的需要和医院对病理的认识和重视程度，吕福东毅然选择了另一条路――到北京佑安医院干专科病理。面对记者，已经在北京佑安医院病理科工作了4年的吕福东侃侃而谈，分析国内病理科发展趋势，谈病理科学科建设，还有他的病理科10年发展规划……

正确认识病理学科

吕福东教授分析认为，我国的病理学科在许多地方被人为分割为“实验病理学”和“诊断病理学”，不能形成一个整体的病理学科，在大部分医学院的病理系基本是以实验病理学为主，诊断病理功能缺失，大部分医院却以诊断病理学为主，而实验病理学弱化，所以，靠近基础的“实验病理学”不被基础重视或者说不是真正的基础学科，所以拿不到更大、更多的科研基金项目，学科基础被严重削弱；靠近临床的“诊断病理学”在医院的病理科也不是真正的临床科室，只能与影像科、检验科和药房并列为医技科室，或者称为辅助科室，不为医院所重视，难以匹敌分子生物和生化室。病理学科在国内发展最好的是北京大学病理系和华西医院病理科，原因是前者是病理系与北京大学第三医院病理科合二为一，病理系承担了北大三院病理科的功能，后者是四川大学临床医学院病理系与病理科合为一体，都是集医教研于一体。两者均是把实验病理与临床病理有机结合的典型代表。但是在其他诸多医学院校病理学系与附属医院病理科，则严重割裂，难以形成拳头，发展严重受限。因此，他建议把医学院校的病理学系与医院病理科有机结合为一体，全面促进病理学科的发展。

有人说病理诊断是金标准。作为一个从业多年的“病理人”，吕福东却认为，说病理诊断是金标准并不确切。这首先是因为许多非肿瘤性疾病和少部分肿瘤在病理上并无特征性改变，很难单纯依靠病理作出明确诊断。其次病理诊断含有一定的经验性和主观性，一定的误差在所难免。再者，从更高的角度看，从发展的角度看，病理诊断标准和指标也在发生着变化，也在不断进展。WHO隔几年一次最新版的肿瘤分类就是很好的证明。所以，病理科就是医疗的一个分支，很重要，但不要拔得太高。

吕福东主任建议我国尽快与国际接轨，把病理学科作为临床学科之一。他介绍说，在欧美发达国家，以美国为代表的病理医生培养体制和临床其他各科医生是一样的。在美国，要成为一个病理医生，要上4年的普通大学本科毕业后，经过严格考试选拔再上医学院，又是4年，毕业后授予医学博士学位；然后，经过USMLE第一步和第二步的考试后，才可以接受病理学住院医师培训，这一阶段三至四年不等。美国的病理住院医师分为解剖病理和临床病理――相当于检验医学。这两项都参加的培训时间是4年，如果只选择之一则是3年。病理常规培训结束，可以参加消化、妇科等常见病理的求职，一旦录用就相当于我们国内的主治医师，但是要从事皮肤、血液、分子病理等还需要额外时间的病理亚专科培训，才有资格从事该项工作。

国内的北京、上海和浙江等许多省市已经实施了住院医师规范化培训体制，但仍有部分省份还没有实行，而且国内已经实施的住院医师培训制度与美国不完全相同，缺乏规范和监督，流于形式，效果较差。全国实行规范化培训的省市除了上海和深圳是医科院校毕业后找到了工作，再由医院派出去参加培训，效果大打折扣。全国各省市之间培训制度和流程差距很大，不同地区甚至同一地区具备培训资质的医院和科室医疗水平和质量差距较大，发展不平衡，管理上也难以规范。这给各省市之间医生的正常流动产生了障碍，提出了新的问题。

基于此，吕福东主任建议我们真正学习和理解发达国家通行的的住院医师培训制度和方式，从形式到内容全部深化改革，建立全国统一的培训体制和标准，设立国家认可的培训医院和培训点，真正做到有制度、有实施、有监管，培训结束考试通过拿到了执业医师资质（行医执照），才能从事医疗工作――执业行医。只有这样才能做到培训的标准化和规范化。他还建议发展亚专科病理：各大医院病理科应该扩大规模，增加标本量，在某一领域有足够的样本数量支撑实施亚专科病理建设，提高各亚专科病理水平，培养亚专科病理专家。改进目前国内的病理医生绝大部分为万金油式的、如同全科医生什么都懂一些，但都不深不透的现状――这也是与国际发达国家病理水平差距最大的地方，当然也需要发展一部分类似于北京佑安医院病理科这种以肝胆为特色的亚专科病理中心。加强和重视学科建设，增加病理科医教研的人才建设和力量，解决目前绝大部分医院病理科人员编制偏少，不论是专家教授还是年轻医生都在疲于应付临床工作，用于科研和教学的精力和时间太少的局面。这也是造成病理学术水平底下的原因之一。

建设以肝胆疾病为特色的

国际知名病理中心

北京佑安医院病理科近几年迅速发展，分析其原因，吕福东主任认为主要有以下几点：一是医院领导非常重视病理学科的发展，近几年投入很大，病理科人才建设有了很大进步，病理设备也有了很大改观。二是现有的人员办公场地和病理科仪器设备能够满足病理工作的需要。三是作为肝脏特色的综合性医院，在肝脏专科病理方面有着大量和病种齐全的肝脏样本，肝脏疾病病理诊断有较高的水平，接收来自全国各地的疑难病理会诊。四是建立了设备齐全的分子病理实验室，开展了肝脏相关的临床基础科研工作和分子病理检测项目。

来到佑安医院病理科后，根据医院的要求，吕福东主任制定了科室10年发展总目标：依托医院传染和感染特色和优势，建立肝脏病理标本库和科研技术平台，全面推动临床病理学科发展，提高临床病理诊断水平，加强人才培养、建立科学合理的人才梯队，提高科学研究水平，使学科功能在医、教、研三方面全面提升，10年内建设成为全国一流、国际知名的以肝胆疾病为特色的病理诊断和会诊中心。

“要实现这一总目标，就需要加快步伐做许多具体的工作。”吕福东主任介绍说，他将尽快带领科室人员以现在的LIS为基础，建立标准化、规范化、信息化病理流程和质控标准，使病理诊断高效、安全、准确和规范。充分建立和整合专家资源，利用网络远程会诊系统，成立高水平的、规范的肝胆疾病病理诊断和会诊中心，为北京市和全国各地的患者提供便捷和高质量的医疗服务。

第一步面向“佑安联盟（以肝病和传染病为主的全国近60家医院单位）”，建立肝脏和传染病病理诊断中心，加强资源共享、信息沟通和进修学习，实行实物（蜡块、切片）和网络远程会诊，初步解决目前国内肝病传染病在医教研各方面较为落后的局面。

第二步依托病理科组织库，建立大型肝脏病理标本数据库和科研技术平台。对肝脏病理组织库进行标准化整理、整合，使数据库和共享平台建设做到标准化、信息化、数字化，为大型临床转化研究、队列研究提供支持。

同时加强人才培养，建立科学合理的人才梯队，使每个人在主治医师之前打下宽阔和坚实的科研基础，再之后要寻找和产生自己的专业方向，方向相似的人之间合作建立具有特色的科研和教学小组。以2012年举办的全国肝脏病理诊断班继教项目为起点，以后每年都要举办，逐渐扩大影响，形成优势和特色。以病理科标本资料为基础，以医生和技术为班底，撰写《肝脏病理学》一书，争取做到内容全面、新颖、实用，图文并茂，对病理医生日常工作起到帮助和指导作用。精心钻研和备课，继续把首都医大7年制学生和硕博研究生传染病病理课程以及全国传染病专科培训班传染病（肝病）病理课程完成好。

加强肝病病理检查的

标准化和规范化建设

我国肝癌的发病率位居全球首位，约占全球总数的50%。虽然新技术的发展使肝癌治疗有了一些进步，但是早期发现和早期治疗仍然是世界性难题，肝癌的死亡率仍居高不下。我国是肝病的发病大国，而乙型肝炎、肝硬化导致的肝癌病例占90%以上。北京佑安医院设有肝移植外科中心和介入治疗中心，每年手术切除肝癌标本400例左右，肝移植标本100例左右，肝穿标本2000例以上，所以“开展和加强临床医疗工作和常规病理检查的同时，必需重视和树立临床就是科研、科研就是临床的先进理念。从人身体采取和切除的任何一份标本都是非常珍贵的，如果仅仅是常规检查，甲醛固定、常规制片、光镜检查然后发出一份报告，这是非常可惜的，也是一个巨大的浪费。”吕福东主任指出，一份标本要发挥它的更大价值，必需配有新鲜标本或者冷冻标本，必需进一步做分子病理检查和后续的分子生物学实验研究，还要有完整的临床资料、检验和影像学资料以及预后随访资料。围绕这个学科建设目的，吕福东提出加强肝病病理检查的标准化和规范化建设，提高病理诊断和服务水平，并由此为契机，整合专家资源，建立肝病的会诊中心，并逐步辐射到全国。

吕福东主任解释说，要达到这一目标，首先要制定肝脏手术切除标本和肝穿标本一系列流程制度和操作规范（SOP），包括常规检查、分子生物学检查（科研）标本的分类处理和储存，病理申请单的填写，标本接收、登记、大体检查、染色和制片，蜡块、切片和资料管理，切片扫描数字化，与医院临床资料和随访资料库建立沟通方式和联网等。为常规病理检查和后续的分子病理检查及应用性科研奠定基础。

其次，需要培养一支具有科研素养的高素质病理诊断和技术人才团队：学科带头人必须是从事医、教、研工作，能力全面的管理型专业人才，要站得高、看得远，顶层设计科学化合理化，年富力强，能够带领一批基础科研、临床医疗和实验技术组成的技术团队（包括标本组织库专职人员、病理技术、病理诊断和科研人员）全面向前发展。团队整体呈一个金字塔形状，其基底部就是稳定、熟练和认真负责的技术实验和辅助人员，中间部分是从事医疗诊断、科研和技术的骨干力量，顶端就是不同方向领域的学科带头人。

加强肝癌的早期诊断

分子标志物研究

吕福东主任认为，发现肝癌的早期重要分子标志物，是对肝癌进行分子诊断、靶向治疗和个体化治疗最重要的前提。他分析说，在不同组织内肿瘤干细胞的相继发现，使人们对肿瘤发生的认识及治疗策略均产生了新的转变。越来越多的证据显示，肿瘤复发、转移以及耐药与肿瘤干细胞的存在有关，因此，如何找到肿瘤干细胞的特异分子标志物，并保证我们能够通过这些标志物准确地把肿瘤干细胞从肿瘤实体中鉴别出来，是一项意义重大且极具挑战性的任务。

吕福东主任表示，肝癌中存在肝癌干细胞目前已经得到越来越多的学者的认可，但不同研究团队在其各自的研究中显示了这些干细胞标志物的不一致性，比如Stephanie Ma等发现CD133阳性肝癌细胞具有干细胞的特性；Hu等发现ABCG2阳性表达的侧群细胞（SP）也具有干细胞的特性；颜政等根据不同的卵圆细胞表面标记分选的肝癌细胞亚群移植裸鼠后,发现不同亚群细胞成瘤能力存在一定的差别，结果显示CD34、CK7、c-kit可能是人肝细胞癌肿瘤干细胞的部分表型标志；Liu等从肝癌细胞系中分离出表达肝干细胞标志物c-kit、CD34 和CK-19的细胞，占癌细胞总数的1%至2%；EpCAM最近被确认为新的肝癌干细胞标志物；还有CD49、SDF-1α、CXCR4、CD44、GPC-3、Bmi的报道……“但让所有研究者能够达成共识的是肝癌实体中确实存在这样一群细胞，它们无论在自我更新，还是在自我分化以及克隆形成等方面都表现出比一般癌细胞更强的能力。”

吕福东主任强调说，这些“不一致”的研究结果提示我们，在不同组织学类型的肝癌中，也存在着肝癌干细胞的谱系问题。不同肝癌干细胞可能对应不同类型的肿瘤干细胞标志物。这些标志物或标志物的组合就好象肿瘤发生过程中的一个个“路标”。通过识别这些“路标”，我们可以了解同一类型肿瘤患者不同个体之间的分子表达特性，并进而把这些“路标”当作“靶标”进行攻击，从而达到治疗肿瘤的目的。肝癌干细胞分子标志物，是在分子水平上宏观认识肝癌本质的基础。我们需要在肝癌、上至幼稚阶段的肝脏胚胎性肿瘤、下至更为成熟的肿瘤，如高分化的肝癌和肝内胆管癌中发现一系列的“路标”。认识了这些“路标”，我们对肝脏恶性肿瘤的认识才是相对完整的。

吕福东主任总结说，对肝癌干细胞分子标志物的识别和研究是一个系统工程，对其研究意义重大而迫切。要做好这项研究工作，必须依靠上面两项工作的顺利实施和完成，特别是如果没有完整和系统的肝脏组织库，那么肝癌干细胞分子标志物的识别和研究就是“空中楼阁”！