流行性脑脊髓膜炎流行概况及其免疫预防

流行性脑脊髓膜炎（简称流脑）是由脑膜炎奈瑟氏菌（Neisseria Meningitides，Nm）引起的一种急性呼吸道传染病,多发生于冬春季节,患者以儿童为主。其主要临床表现为突发性高热、头痛、呕吐、皮肤和粘膜出血点或瘀斑及颈项强直等脑膜刺激征[1]。在历史上,本病曾是危害人类极其严重的传染病之一[2],在我国及世界各地均有过大规模的流行，至今全球每年仍有50万病例发生，病死率在10%以上[3]。本文就其的流行概况及其免疫预防进展进行综述。

1 国外的流行概况

流脑发病早在公元前一世纪国外就有记载,16世纪在欧美均有流行[2]。1805年瑞士日内瓦和1806年美国马萨诸塞州分别报告了流脑的流行。1887年，奥地利病理学家Weichselbaum首次从流脑病例的脑脊液中分离出致病菌，并命名为脑膜炎双球菌[4]。从全球看流脑流行的地域极广，几乎遍及各大洲。各国之间发病水平差异很大，一般在发达国家发病率较低，在发展中国家相对较高[5]。第二次世界大战前，欧洲主要由A群Nm引起周期性流行，20世纪90年代，欧洲每年的发病率为1.3~1.7/10万[6]。2003年法国的发病率为1.78／10万，其中B群和C群病例分别占59％和32％[7]。2006年意大利和匈牙利发病率为0.3／10万和0.35／10万，而爱尔兰和马耳他分别高达4.96／10万和8.90／10万[8]。目前美国每年发病1400~2800例，发病率为0.5~1.1／10万，病死率为10％～14％；11岁以上人群病例占62％，98％以上的病例是散发病例[9]。巴西在20世纪中期曾发生4次流脑大流行，2000年圣保罗市发病率为5.45／10万[10]。中国以外的亚洲地区，发病率为1~2／10万[4]。2005~2006年印度新德里发生A群暴发，发病621例，死亡79例[11]。

近年来，非洲撒哈拉沙漠地区的一些国家出现了流脑的大规模暴发,在西起塞内加尔东至埃塞俄比亚的西非地区,被称为“脑膜炎带”[12]。这里有18个国家常年受到脑膜炎的威胁[13]。WHO估计非洲每年发生流脑约50000例[14]，而其病死率更高[12，15]。1996年，在“脑膜炎带”发生最大的暴发，报告病例152813例(可能比实际低估)，死亡15783例[16]。2002年1~4月，WHO报告在布基纳法索、尼日尔、埃塞俄比亚、加纳和多哥等5国暴发流脑，患者达20953例，死亡2127例[1]。2004年1~3月布基纳法索向WHO报告2783例，病死率18.9%；尼日利亚报告327例，病死率14.1%[17]。2008年1月1日至5月25日，这些国家共报告了27985例，死亡2578例[18]。2009年1~9周，疫情呈上升趋势，累计发病24868例，死亡1513例[19]。在流行地带内常出现周期性流行,如今流行的间隔时间似乎有缩短的趋势,由过去每8～10年缩短到每3～5年出现一次流行,而且流行地带的范围还不断扩大，如果不控制这种流行趋势,将会殃及其他洲[20]。

2 中国的流行概况

中国曾是流脑高发的国家之一，历史上曾于1938、1949、1959、1967、1977年发生过5次大流行，特别是1967年发病率高达403/10万，病死率5.49%。在历次流行中，以华中、华南各省发病率最高，东北、华北次之，且每次流行基本上是从北方向南方扩散[21，22，23]。在推广脑膜炎球菌多糖疫苗（MPV）接种前，基本上每8~10年一次大流行，3~5年一次小流行[21，23]。自1984年在全国实施以普种A群MPV为主的综合性预防控制策略以来，流脑发病率明显下降，削平了流行高峰[22]。至90年代，流脑发病率维持在

台湾地区1950~2001年报告流脑病例659例。1953年最多，78例，发病率0.94／10万。1959年5l例，此后30年，发病呈下降趋势，1975~1979年仅发病7例，1980~1987年无病例。2000年，发病率重新上升至0.07／10万。2001年，发病率0.19／10万，病死率25.6％[26]。1997~2008年，香港共报告59例流脑病例，其中2000年和2001年分别报告14例和10例[27]。1996~2008年，澳门仅在2001年报告l例流脑病例[28]。

3 流脑流行菌群的变迁

目前Nm已确定的有A、B、C、D、H、I、K、L、X、Y、Z、29E和W135共13个血清群,A、B、C群约占流行菌群的90%。29E、X、Z群很少致病，迄今尚未见到由D、H、I、K、L群引起流脑发病的报道[29]。国外监测证明Nm流行的血清群可以发生变迁[20]。20世纪50年代以前,A群是全球的主要流行菌群,其后在非洲、美洲、欧洲均出现流行菌群的变迁现象[2]。美国在1918~1945年每隔10~15年出现一次A群流脑流行高峰，1960年起主要由B群引起发病，1967年后又以C群为主；Y群引起的病例占Nm感染的比例从1989～1991年的2％上升到1997~2002年的37％；B、C、Y群是美国Nm感染的主要病因，各约占1／3；在不同的年龄组中，每种血清型引起病例的比例不尽相同，在50％的病例是由B群引起，在≥11岁人群，75％的流脑病例是由C、Y、W135群引起的。[9]在欧洲和大洋洲由B群Nm引起的病例占2/3,由C群Nm所致的病例占1/3左右[30]。而非洲及中东各地近年来仍然是A群Nm引起严重流行[1]。

我国1938、1949、1959、1967年发生的4次周期性流脑大流行均由A群引起[13]。1975～1982年所收集的病人Nm菌株中，A群占96.9%,B群占2.3%；1984～1989年A群占89.8%,B群占10.2%;1990年以后,A群占61.7%,B群占38.3%[29]。近年在辽宁、上海、四川、河北等地B群均有所增加,虽为散发,但病情重,死亡率较高[31]。2000~2002年北京儿童医院收治12例暴发型流脑患儿中,7例为B群所引起,死亡3例;5例为A群所致,无死亡[32]。2002年1~3月广西来宾市发生流脑疫情,发病14例,死亡3例,经证实为C群Nm所致[33]。2003年9月以后，安徽省多次发生C群流脑暴发和局部流行[34]。与过去常见的A群相比,C群流脑具有易传播、隐性感染比例高、起病急、病程进展快、死亡率高等特点，临床上常表现为暴发型，可在发病后24小时内死亡[5]。2004~2006年，中国已有20个省份从患者和健康人群中分离到C群Nm，15个省发现C群病例；2005／2006流行年度与2004／2005流行年度相比，A群患者菌株由62％下降到30％，C群患者菌株由38％上升到66％[35]。2006／2007流行年度流脑病例和密切接触者中的C群Nm检出率呈继续上升趋势[25]。

近年来发生了数起由较为少见的血清群所致的流脑大流行。1992、2002年布基纳法索发生了2次由W135群引起的流脑暴发,第一次有1300人发病,150人死亡；第二次发病人数高达13000人,至少1500人死亡[36]。2004年布基纳法索再次发生了由A群和W135群引起的流脑暴发，从1月1日~3月21日共发生2783例，527例死亡[17]。2000~2001年，在从麦加回来的朝圣者及其密切接触者中出现W135群的暴发流行[37]。2006年1~6月，尼日尔报道了l139例确诊流脑患者中X群感染占51％，而在其西南X群感染占90％[38]。2002年以来，江西[39]、北京[40]等省市先后从健康人群咽拭子中培养出少数W135群菌株。2007年，广东省首次从病例的脑脊液中分离出W135群Nm[41]。2008年2月，广西合浦县1例流脑病例的脑脊液和1名密切接触者的咽拭子中分离培养出W135群Nm[42]。

4 Nm对抗菌药物的敏感性

流脑暴发与流行时,敏感性抗菌药物的及时使用对病例临床救治、降低病死率具有重要的意义，同时对高危人群应急服用抗菌药物也是预防控制流脑蔓延的主要措施之一[43]。尽早使用足量细菌敏感且能透过血脑屏障的抗生素是治疗流脑的关键[13]。磺胺类药物在脑脊液中的浓度可达血液浓度的50%~80%[44],从1937年使用磺胺类药物以来，Nm病死率减少到10%[16]，但自1960年开始发现耐药菌株以来,耐药性逐年增高,对磺胺类药物的耐药率达48.3%~70%[44]。2004~2005年我国Nm菌株耐药性检测结果显示:所有的C群Nm菌株对磺胺类药物均耐药[45]。至20世纪60年代改用青霉素[16]，青霉素是Nm引起的脑膜炎和败血症的主要治疗药物[43]。1986年以前有关Nm对青霉素耐药的报道很少,Saez-Nieto等在1987年报道Nm对青霉素的耐药之后,报道耐药菌株不断增多。1994年李德好等报道了我国出现了对青霉素耐药的情况，且B群耐药比A群明显些[46]。2003~2004年安徽省发生的流脑疫情，首次分离出C群Nm，药敏试验显示对复方新诺明、阿米卡星耐药，对头孢曲松、头孢唑林等敏感[47]。2005~2007年分离到的Nm菌株对复方新诺明完全耐药，对环丙沙星、左氧氟沙星有不同程度耐药，未发现对耐氨苄西林、美洛培南、头孢曲松、头孢噻肟、氯霉素、阿奇霉素、利福平耐药[25，35]。研究还提示中国不同地区Nm菌株耐药性特征不尽相同,其他地区的菌株耐药性结果可能不适应于本地[45]。如福建省监测结果Nm耐药率最高的为阿莫西林88.9%,其次是红霉素55.6%,卡那霉素及复方新诺明分别为44.4%和3.3%[48]。湖北省80%的A群Nm对磺胺类药物耐药[49]。因此防治工作中,应该立足于本地区菌株耐药性检测的结果,监测本地区不同血清群耐药性变化，指导合理选择抗菌药物进行治疗和药物预防[45]。

5 流脑疫苗及免疫预防

流脑的防治采取以加强个人防护、预防接种、加强监测、早发现病人、积极隔离治疗病人的综合防治措施[50]，以接种疫苗为主要预防措施。1907年首次研究使用灭活全菌疫苗。1967年我国开始制造,但不良反应强且免疫效果差，已被MPV所取代[31]。荚膜是Nm表面的一种重要物质,同时也是重要的保护性抗原。由于荚膜多糖是细菌表面抗原中结构变化最少的,因此认为是最适宜作疫苗成分的抗原物质[22]。自从Nm多糖疫苗问世以后,流脑的预防才取得了重要进展[29]。1933年世界上首次提取出A群Nm荚膜物质开展了MPV的应用研究,但流脑疫苗的真正研究是在磺胺类及抗生素类药物耐药株的不断出现之后[1]。1976、1978年WHO正式颁布了A、C群单价,A+C二价和四价MPV的制造规程。在疫苗接种后10~14天内产生保护性抗体应答，对学龄儿童和成人接种1剂A和C群MPV,可提供保护作用至少3年[51]。

我国自1975年开始研制A群MPV并于1980年正式批准和推广应用，流脑发病率逐年下降[4]。2001年A+C群MPV批准上市，2007年ACYW135群MPV批准上市。何莉等[52]报道国产A+C群MPV接种后人体反应轻微，免后1年的抗体4倍增长率仍保持在90％以上，具有较好的安全性和免疫原性。国产的ACYW135群MPV对2岁及以上人群也具有很好的免疫效果且安全性良好[53]。2007年，国务院将流脑疫苗纳入扩大国家免疫规划范围，力争到2010年在全国范围对适龄儿童普及接种。

由于Nm多糖是一种胸腺非依赖性抗原，因此小于2岁的婴幼儿对MPV的免疫应答十分低微甚至缺乏[31],而C群MPV对2岁以下儿童没有可靠的免疫原性，Y和W135群MPV已证明仅对2岁以上儿童是安全和具有免疫原性的；但是用A群MPV重复免疫接种婴幼儿,可诱生与预防A群Nm病相关的抗体[51]。借助化学连接剂将Nm的荚膜多糖与蛋白载体连接构成结合疫苗（MCV）可以增强其对幼儿的免疫回忆反应,提高免疫效果，常用的蛋白载体有白喉类毒素、破伤风类毒素和基因突变后减毒的白喉类毒素（CRM197蛋白）[31]。英国于1999年将C群MCV列入国家免疫规划，研究表明,接种1剂MCV后16个月,1～2岁儿童中88%仍有保护性抗体水平,与C群MPV不同，即使为2、3、4月龄的婴儿接种，也可诱导产生满意的抗体应答和免疫记忆，证明MCV具有安全性和可行性[51]。2000年美国免疫实施咨询委员会（ACIP）和儿科协会(AAP)建议为大学生及想接种的人接种ACYW135群结合疫苗（MPSV4），2004～2005学年约有115~120万大学生接种了MPSV4[9]。我国国产MCV已批准上市，并且在≥6月龄人群中对A、C群Nm具有良好的免疫原性，全身和局部反应较低,是安全的[54]。

B群Nm的荚膜多糖结构N2乙酰神经氨酸α(2~8),在人的神经节苷脂和多数胎儿及新生儿脑组织聚合唾液酸糖蛋白中也发现α(2-)链状唾液酸的残基,从而导致机体对MPV的免疫耐受，若这种免疫耐受被打破,可引发自身免疫病[31],因此至今国内外尚未获得满意的B群Nm疫苗,以外膜蛋白(OMP)为基础的B群Nm疫苗仍在研制中[29]。

尽管我国流脑发病率已低于一些发达国家的水平，但是由C群、B群Nm引起的病例呈增加迹象[35]，部分地区出现了W135群Nm引起的病例[41,42]，当出现这种情况时,应予以足够的重视。因为流脑的流行总与人群免疫水平及菌群的变迁有关[1]。而且耐药的Nm菌株增多，影响了防治效果；另外流脑在法定报告传染病中死亡数和病死率均列前列[24]，流脑死亡导致儿童和青年生命损失最大[55]，上述情况表明流脑流行的危险仍存在，因此需进一步加强流脑监测、疫情调查处理和健康教育宣传等[4]，还应适时调整疫苗接种策略，有专家已提出对我国现行的国家免疫规划程序中的A群MPV用A+C群MCV替代，A+C群MPV用ACYW135群MPV替代[56]。而WHO也已建议应考虑将MCV纳入国家免疫规划[51]，对非洲则建议先用A群CPV免疫婴儿2次,在2岁和6岁时用ACYW135群再加强免疫[14]。

参考文献

[1] 魏承毓.流行性脑脊髓膜炎.预防医学论坛，2004，10（6）：764~768

[2] 李军宏，王晓军，梁晓峰.我国流行性脑脊髓膜炎的流行概况及预防控制.疾病监测,2005,20（4）：169~170

[3] 汤健闻.流行性脑脊髓膜炎的流行及防治研究概况.右江医学，2006，34（4）：429~431

[4] 宁桂军，李艺星，罗会明.流行性脑脊髓膜炎流行概况及预防控制.疾病监测，2009，24（3）：155~159

[5] 朱展鹰，李东悦，黄超，等.流脑的流行及免疫预防概况.中国热带医学，2005，5（4）：853~854

[6] Pollard AJ.Global epidemiology of meningococcal disease and vaccine efficy.Pediatr Infect Disease，2004,23:S274~279

[7] Perrochean A，Taha MK,Levy Bruhl D．Epidemiology of invasive meningoencczl disease in France in 2003．Euro Surveill，2005，10：238~241

[8] Kimmel SR．Using the teWavalent meningococcal polysaccharide-rotein conjugate vaccine in the prevention of meningococcal disease．Ther Clin Risk Manag，2008，4：739~745

[9] CDC.Prevention and control of meningococcal disease．MMWR，2005，54(No．RR-07)：1~21

[10] Anderson MS，Glode MP，Smith AL．Meningococcal disease．In textbook of pediatric infectious diseases.4th edit．Philadelphia：W.B Saunders Title.1998：1143~1156

[11] Nair D，Dawss R，Deb M，et a1．Outbreak of meningococcal disease and around New Delhi，India，2005~2006：a report from a tertiary care hospital Epidemiol Infect，2009，137：570~576

[12] Molesworth AM,Thomson MC，Connor SJ，et al.Where is Meningitis belt？Defining an area at risk of epidemic Meningitis in Afica.Trans R Soc Trop Med Hyg，2002，96（3）：242~269

[13] 张秋兰，黄赐雄，李兴旺.流行性脑脊髓膜炎的研究进展.传染病信息，2005，18（1）：11~13

[14] Robbins JB,Schneerson R,Gotschlich EC,et al.Meningococcal meningitis in sub-Saharan Africa:the case for mass and routine vaccination with available polysaccharide vaccines. WHO,2003,81(10):745

[15] Balmer P,Miller E.Meningococcal disease:how to prevent and how to manage.Curr Opin Infect Dis,2002,15:275 ~281

[16] 徐葵花.脑膜炎奈瑟菌菌群的研究进展.中华传染病杂志，2008，26（5）：313~315

[17] WHO.Meningococcal disease Burkina Faso and Nigeria.WER,2004,79(14):129~130

[18]

[19] WHO.Meningococcal Disease:situation in the African Meningitis Belt

[20] 胡绪敬.流脑流行的监测与预防.中国公共卫生,2004，20（5）：638~640

[21] 耿贯一.流行病学（第二卷）.第二版，北京：人民卫生出版社，1996.618~639

[22] 张延龄，张晖.疫苗学.北京：科学出版社，2004.927~954

[23] 胡绪敬，李新武，计银铎，等.我国流行性脑脊髓膜炎周期性流行特征的研究.中华流行病学杂志，1991，12（3）：136~139

[24] 李军宏，李艺星，尹遵栋，等．中国1997~2006年流行性脑脊髓膜流行病学分析．中国计划免疫，2007，13(5)．453~456

[25] 李艺星，罗会明，李军宏，等．中国2006／2007年度流行性脑脊髓膜炎流行病学特征分析．中国疫苗和免疫，2008，14（3)：234~237

[26] Hsueh PR，Teng LJ，Lie TY，et a1．Re-emergence of meningococcal disease in Taiwan：circulation of domestic clones of Neisseria meningitidis in the 2001 outbreak．Epidemiol Infect，2004，132：637~645

[27] http：//www．chp．gov．hk／notifiable l．asp?lang=enid=43&pid=26&ppid=10

[28] http：//www．ssm．gov．mo／design／stafistic／e-statistic-fs．html

[29] 胡绪敬.流行性脑脊髓膜炎的流行病学监测与预防.中国计划免疫,2001,7(5):300~303

[30] 叶冬青,何义林.流脑的流行机制及防治措施.中国学校卫生,2005,26(2)：89~91

[31] 肖丽君,方艳辉,程露阳，等.脑膜炎奈瑟菌疫苗研制进展.微生物学免疫学进展，2006，34（1）：58~60

[32] 马云,申昆玲,沈叙庄,等.暴发型流行性脑脊髓膜炎早期诊断及免疫治疗探讨.中国实用儿科杂志，2004,19（5）：291~293

[33] 龚健，李翠云，曾竣，等.一起由C群脑膜炎双球菌引起的流行性脑脊髓膜炎暴发.广西预防医学,2002，8（5）：276~278

[34] Shao Z，Li W，Ren J，et a1．Identification of a new Neisseria meningitidis serogroup C clone from Anhui province，China．Lancet，2006，367：419~423

[35] 徐丽，邵祝军，高源，等.中国2004~2006年流行性脑脊髓膜炎病原学监测.中国计划免疫，2007，13(3)：197~199

[36] Bertherat E,Yada A,Djingarey MH,et al.First major epidemic caused by Nessieria meningitides serogroup W135 in Africa?Med Trop(Mars),2002,62(3):301~304

[37] Ouedraogo-Traore R,Heiby EA,Sauno I,et al.Molecular characteristics of Neisseria meningitidis strains isolated in Burkina Faso in 2001.Scand J Infect Dis，2002，34：804~807

[38] Boisier P，Nicolas P，Djibo s，et a1．Meningococcal meningitis：unprecedented incidence of serogroup X-related cases in 2006 in Niger．Clin Infect Dis，2007，44：657~663

[39] 杨梦,袁辉,刘晓青,等.江西省2005年脑膜炎奈瑟菌带菌调查及C群脑膜炎奈瑟菌脉冲场凝胶电泳分析.中国计划免疫,2007,13(3):200~202

[40] 王联君,王玉兰,陈曦,等.不同人群流行性脑脊髓膜炎带菌率调查.中国卫生工程学,2005,4(5):280~281

[41] 刘美真，管大伟，邓小玲，等．广东省首例W135群流脑的病原学分析．华南预防医学，2008，34(3)：26~28

[42] 林玫，杨进业，权怡，等．广西首例W135群流脑病例流行病学调查．应用预防医学，2008，14(3)：143~144

[43] 李马超,徐丽,黄鑫，等.49株脑膜炎奈瑟菌体外抗菌药物敏感性检测.疾病监测，2008，23（2）：76~79

[44] Mengistu G,Mitiku K,Teferi W.Analysis and reporting of meningococcal meningitis in north Condar 2001~2002.Ethiop Med J.2003,41(4):319~341

[45] 徐丽，邵祝军．脑膜炎奈瑟菌对12种抗菌药物体外敏感性检测．中国计划免疫，2006，12(1)：53~55

[46] 李德好，胡绪敬.脑膜炎奈瑟菌对青霉素耐药性监测及其机理的初步研究.中华微生物学及免疫学杂志，1994，14（6）：383~386

[47] 陆美娟，胡万富，撒楠，等．安徽省2003~2004年流脑疫情实验诊断及分析．安徽预防医学杂志，2005，ll（6）：348~349

[48] 原灵,郭维植,董新平,等.福建省2005年流脑带菌率及免疫水平调查．海峡预防医学杂志,2006,12(3):28～29

[49] 吕静,刘力,孙净,等.湖北省2000～2005年流行性脑脊髓膜炎监测分析.公共卫生与预防医学,2006,17(4):41~44

[50] 卫生部.全国流行性脑脊髓膜炎防治指南（试行）

[51] WHO.关于脑膜炎球菌疫苗的意见书.WER,2002,77(40):331~339

[52] 何莉，李荣成，李亚南，等.A+C群脑膜炎球菌多糖疫苗安全性和免疫原性的研究.中华流行病学杂志，2007，28（5）：422~425

[53] 伍传宏,王跃进,杭纪红,等.A、C、W135、Y群脑膜炎球菌四价多糖疫苗的安全性和免疫原性研究.实用预防医学，2007，14（6）：1768~1770

[54] 周伟忠,朱加宏，孟繁岳，等.冻干A+C群脑膜炎球菌结合疫苗安全性和免疫原性观察.中国疫苗和免疫，2008，14（1）：37~40

[55] 李军宏，李艺星，宁夏，等.中国2006年流行性脑脊髓膜炎早死所致疾病负担分析．中国疫苗和免疫，2008，14(2)：127~129

[56] 刁连东.关于使用脑膜炎球菌疫苗的建议.中国疫苗和免疫，2009，15（2）：182~183

作者单位：242000 宣城市疾病预防控制中心