探索性临床试验相关概念及法规介绍

（中国药科大学 南京 211198）

摘 要 探究性的临床试验为人们日益增多的药物研究活动提供了一种快捷的方法。此类临床研究通常是在早期临床发展的第一阶段进行，不以治疗为目的，也不侧重监测药物的临床耐受性，在研究过程中只涉及到少数人群并服用有限剂量。本文客观介绍了多种探究性临床试验方法及相关安全管理要求。在这基础之上，文章着重介绍并比较了探索性临床试验、微剂量试验及多剂量试验的概念。

关键词 探索性临床试验 微剂量试验 多剂量试验

中图分类号：R951 文献标识码：C 文章编号：1006-1533（2014）17-0061-04

Concept and rules of exploratory clinical trial

ZHAO Ye*， SHAO Rong

（China Pharmaceutical University， Nanjing 211198， China）

ABSTRACT Exploratory clinical trials provide a strategy for rapid human entry of investigational drugs. Such clinical studies are typically conducted during early clinical development in phase I as first-in-human studies. They have no therapeutic intent and are not intended to examine clinical tolerability， which involve a small number of human subjects at limited dose. This review critically discusses the various exploratory clinical trial strategies， their advantages and disadvantages as well as the regulatory safety requirements. In this respect， strategies for exploratory investigational new drugs （eIND）， micro dose and multiple dose examination are highlighted and compared.

KEY WORDS exploratory investigational new drugs； micro dose examination； multiple dose examination

探索性临床试验的出现为人们日益增多的新药研发活动提供了一种高效的研究方法。此类临床研究通常是在I期临床试验早期进行的，它不以治疗为目的，也不侧重于监测药物的临床耐受性（如人体最大耐受量），在研究过程中只涉及到少数人群并使用有限剂量，最终通过有限的人体暴露获取相应的临床参数。尽管存在着种种限制，但是探索性临床试验能够获取一手的人体临床数据，这一优势为研究人员探究药物在人体中的生理药理特性、了解受试人群的体征及测试药物对疾病的治疗程度提供了便利。

背景介绍

2004年，欧洲药品管理局（EMA）发表的《关于药品实施单次微剂量临床试验的非临床安全性试验意见书》首次提出了“微剂量临床试验”这一概念，这是全球探索性新药研究的起源[1]。2006年，欧盟公布了《关于支持单剂微剂量临床试验的非临床安全性研究的观点》[2]，该观点中对探索性临床试验所需的非临床安全性研究支持数据提出了一些建议。2007年7月19日，EMA下属的人用药品委员会（CHMP）正式通过了《关于鉴别和降低研究用新药首次人体试验风险的策略选择的指导原则》[3]，并于2007年9月1日正式生效。该指导原则主要从技术层面作出了对探索性临床试验的要求，并提出了管理和降低这些风险因素的具体策略，这对于申办人在新药从非临床研究转向临床研究的过程中控制有关的风险因素具有很好的指导和建议作用。

同时，2004年3月，美国食品药品监督管理局（FDA）在《新药研发关键路径的挑战与机遇》报告中表明，为减少用于开发不可能成功的候选产品的时间及资源消耗，应使用新型新药研发工具，便于在早期辨别出化合物是否具有开发前景。2006年，FDA出台了《探索性临床试验指导原则》[4]，正式提出了探索性临床试验（exploratory investigational new drug，eIND）的概念，将其描述为一种在I期临床试验早期进行的探索性临床方法，该方法与其他临床试验的管理要求一致，在保持原有的受试者保护基础之上，减少了临床试验所需的资源消耗，使申办人更有效率地开发有前景化合物。

随后，2009年，人用药物注册技术要求国际协调会（ICH）对《人体试验前非临床安全研究以及药物上市许可指南M3（R2）》[5]进行了修正，增加了eIND的相关内容，并描述了几种方案设计，即微剂量试验与多剂量试验。由于eIND是在I期临床试验早期来进行的，因此，在实践过程中出现了0期临床试验的概念。本文将对以上几种概念予以区分与对比说明。

相关概念简析

eIND

eIND是一种新型的、提高研发效率、减少资源消耗的新药研发方法，目前得到各大医药企业的广泛认可，并取得了较好的试验效果，尤其在抗癌药物、抗艾滋病药物及单克隆抗体研究中发挥了显著的效果。在指南中，FDA正式提出了eIND的概念，是指在I期临床试验早期进行的、涉及非常有限的人体暴露的人体临床试验，且无治疗或诊断目的。因此，eIND又被称为0期临床试验。最初该方法仅有一种临床方案设计，即EMA提出的微剂量试验，由最初的单一给药方案扩展到不超过5种给药方案。随后，ICH对eIND的方案设计进行了拓展，增加了多剂量试验设计，已基本接近于普通的临床试验研究，给药剂量有了一定幅度的提升。由于涉及有限的人体暴露，eIND通过应用较为灵敏的影像技术探索药物的生物分布特点，提供药动学或药效学数据重要信息[6]。药物研发人员依据药动学或药效学特性，从一系列在人体内具有特定治疗靶标作用的候选化合物中选择最有潜力的先导化合物，最终实现在药物早期研发阶段识别出有前景的候选化合物继续开发的目的，并去除那些没有前景的候选物。

eIND的特点在于“3个有限”，即有限的受试人数、有限的剂量范围、有限的研究周期。eIND的受试者可以是目标疾病的病人或者健康志愿者，给予其单次或多次极低剂量，临床试验持续时间通常是在两周之内。

微剂量试验

微剂量试验是目前在eIND中普遍使用的一种方案，是指在极低剂量下，不产生药理作用的候选化合物在受试者身上进行的研究。根据FDA关于eIND指南，微剂量的定义是根据动物数据计算获得的受试物产生药理学作用剂量，微剂量低于该剂量的1/100，最大剂量≤100 ?g（造影剂适用于后面的标准）。与化学合成药物比较，由于分子量的差异，蛋白制品的最大剂量≤30 nmol。

因此，微剂量试验无法得到药物治疗的功效或者安全性数据，这一方法主要涉及的是低剂量混合物，在ICH、EMA以及FDA的指导文件中均有所利用。微剂量试验所需的临床前安全测试较少，一般不需要进行基因毒性试验，但应进行结构活性评估[7]。无基因毒性的抗癌药物可以通过微剂量试验在健康受试者中进行测试。

多剂量试验

多剂量试验是由ICH提出的eIND方案，涉及对候选化合物药理作用的研究。该方案用于评估较高剂量、重复给药的临床试验，因此每一种候选化合物都应进行安全药理学评价，需选择两种以上的动物进行临床前试验，包括对啮齿类动物以及非啮齿类动物进行的2周重复剂量毒性研究、污染物致突变性检测等，此毒性试验的目的是为临床试验选择安全的起始剂量及最大的给药剂量[8]。在已知治疗指数的前提下，申办人根据治疗指数的高低开展的临床研究，给药剂量将达到无可见有害作用水平的1/50，或将实现1/2药时曲线下面积/血药浓度。

由于给药剂量相对于微剂量试验较大，因此多剂量试验中所使用药物的生产过程应符合药品生产质量管理规范（GMP）的要求。多剂量试验周期仍限制在14 d以内，同时不以测试药物的最大耐受剂量为主要目的，仍遵循eIND的基本要求。

相关法规文件内容简介

EMA关于eIND的规定

在各项指导原则中，EMA偏向于技术层面，主要集中在对临床前试验的要求。在《关于药品实施单次微剂量临床试验的非临床安全性试验意见书》中，EMA对微剂量试验的定义作出了明确的规范，并建议申办人进行药物毒性及基因毒性试验（表1）。同时，EMA特别强调，即使微剂量试验降低了对非临床试验的要求，所有的非临床试验始终应在药品非临床研究质量管理规范（GLP）的条件下完成。而《关于鉴别和降低研究用新药首次人体试验风险的策略选择的指导原则》结合药品质量方面、临床前和临床测试策略、用于人体的药物初始剂量的计算、后续的剂量递增以及临床试验的管理，对药物首次进行人体试验的设计作出了具体要求。

FDA关于eIND的规定

FDA关于eIND的规定主要体现在2006年1月公布的《探索性新药研究指南》中。在安全性评价方面，由于eIND的剂量、用药周期、试验目的等因素对人类受试者的潜在危险性低于传统的临床Ⅰ期研究，因此FDA规定该研究可先用较少的或不同的临床前数据支持，其对临床前毒理学评价的要求低于传统的临床试验要求。但是，临床前研究必须在以下这几个方面与0期临床研究一致：确保在动物与人体内候选物作用机制一致；明确侯选物的组织亲和力或分布；评价候选物的代谢数据；与其他治疗方案可能的靶点效应进行比较。

eIND一般采用微剂量试验方案设计。微剂量临床研究参考的动物试验至少采用一种哺乳动物（雌雄兼用），给药途径与临床给药途径一致，且动物试验应确定最小中毒剂量或给出安全范围。在涉及药效学的探索性临床研究中，应提交更多的毒理学资料。如临床用药7 d的受试物，可用敏感动物进行两周的多剂量毒理学研究，以帮助确定临床的安全起始剂量和最大剂量。

ICH中关于eIND的规定

ICH中关于eIND的有关规定主要体现在ICH M3（R2）文件中。ICH在指南中提出了5种不同的eIND方案设计，同时，ICH认为其他没有在指南中提到的替代性方法也可以使用，包括支持生物科技衍生物的各种研究方案，但需经过临床试验申办地的药品监督管理部门同意。在这些情况下的非临床性支持数据将决定申办人使用的方案设计、最大临床使用剂量给给药期间。

1） 微剂量试验。微剂量试验存在两种方案设计，第1种方法是单一给药，涉及总剂量不超过100 μg，可选择一次性给药或者分批量给药。第2种微剂量方法是一次涉及≤5次用药，每次最大剂量为100 μg（总最大剂量为500 μg/受试者）。

在某些情况下，将某个拟供口服的药物采取静脉注射途径，是比较可取的微剂量设计方案。在这种情况下应首先完成药物口服途径的毒理试验，静脉注射的要求将根据已经取得的充分暴露边际确定。在这种情形下，由于被测试剂量极低（最大剂量为100 μg），因此不建议测试静脉注射药品的耐受量。如果静脉注射中检测出异常现象，那么应当对该耐受量进行评估。

2） 在亚治疗试验或进入预期治疗范围内的单剂量试验。第3种方案包括以亚治疗剂量，可能上升至药理学或者在有效治疗范围内为开始的单剂量临床研究。最大允许剂量应该建立在非临床数据基础上，但是在研究过程中，会基于已获得的临床信息进一步被限制[9]。该方案的给药剂量可以接近产生预计药效作用的剂量，单一剂量试验可用于评估作用靶点或者药理学靶点。

3） 多剂量试验。多剂量试验有两种不同的非临床试验方法，根据非临床试验得到的治疗指数设计不同的给药方案。这些方案支持为期14 d的给药研究，在治疗剂量范围内确定人体药动学和药效学数据，且不以支持临床最大耐受量的确定为目的。

两种方案用于评估较高剂量、重复给药的临床试验，因此每一种候选化合物都应进行安全药理学评价，需选择两种以上的动物进行临床前试验。最后一种方案设计增加了探索性剂量递增试验，包括对啮齿类物种和某一确定的非啮齿类研究进行的两周毒性研究。

小结

作为一种创新型新药研发方案设计，eIND方案设计仍在发展与完善中，申办人可以根据候选化合物的特性灵活地选择临床设计方案。目前，以雅培制药有限公司针对肿瘤药ABT-888的微剂量研究试验成功为首例，国外新药研发企业已逐渐开始推广eIND的使用。尽管我国尚未作出相关规定，但是基于我国目前的新药研发现状，允许eIND研究将对提升医药创新能力具有极大的推动作用。

参考文献

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Muller PY. Comparative requirements for exploratory clinical trials ― eIND， eCTA and microdosing [J]. Adv Drug Deliv Rev， 2011， 63（7）：511-517.

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（收稿日期：2014-04-14）