硝酸酯类药物的临床应用

硝酸酯类药物的作用机理

对硝酸酯药理学和临床应用的研究在近 20 年来的重视度得到了很大程度的提高。临床上常用的硝酸酯主要有 3 种,硝酸甘油、二硝酸异山梨酯、5-单硝酸异山梨酯。它们的基本作用是扩张血管平滑肌,作为血管平滑肌的松弛剂,既具有扩血管药物改善血液动力学的共同特点,又具有解除和预防心绞痛的发作的特点,改善心肌供血(氧)。

硝酸酯类药物的各种制剂

根据硝酸酯的不同特性及临床治疗和预防的需要,又制成不同的给药途径。根据硝酸酯的药代动力学不同,可分为快速起效制剂和中长效制剂,临床上可通过不同硝酸酯及不同的给药途径,来满足临床的不同需要。

快速起效制剂:①舌下给药途径:有片剂(硝酸甘油、二硝酸异山梨酯)、喷雾剂(硝酸甘油、二硝酸异山梨酯),特点是起效快,作用时间短,没有肝脏的首过代谢作用,主要用于缓解急性心绞痛发作及减轻左心衰竭肺水肿症状。这类药物的质量是十分重要的,片剂应快速化解,喷雾剂应是每喷有准确的剂量。②静脉给药途径(硝酸甘油、二硝酸异山梨酯):特点是起效快,作用恒定,易于调节剂量,没有肝脏的首过代谢,主要用于不稳定性心绞痛、急性心肌梗死、急性左心衰竭及肺水肿等。二硝酸异山梨酯通常应用剂量比硝酸甘油(NTG)高,心率加快比 NTG少。静脉制剂直接作用于血管内皮,因此质量也十分重要。渗透浓度高的静脉制剂不宜应用。

中、长效制剂:主要用于冠心病的长期治疗,预防心绞痛的发作,可通过以下2种给药途径实现。①口服给药途径:硝酸甘油缓释剂型目前很少应用; 二硝酸异山梨酯半衰期为 30～40分钟,口服生物利用度较低,有普通制剂和缓释制剂;5-单硝酸异山梨酯,半衰期为 4～5小时,口服没有肝脏的首过代谢,生物利用度100%,有普通制剂,20 mg/片和缓释制剂。缓释制剂又有不同药厂不同的剂量和特点,如长效异乐定50 mg 系由30%速释及70%缓释组成的胶囊制剂。依姆多60 mg/片,片药有刻痕,半片为30 mg。德明为40 mg/日。②硝酸甘油贴片经皮给药,可持续释放药物,无肝脏首过代谢。

由于硝酸酯的不同特点,并非每种硝酸酯均能以各种途径给药,如半衰期长、脂溶性弱的5-单硝酸异山梨酯就不宜经舌下、静脉、皮肤途径给药。急重的患者临床上需要静脉给予硝酸酯时,需要选择起效快、作用恒定、易于调整、停药后药物作用在短时间内消失的药物,硝酸甘油、二硝酸异山梨酯是可用的。而5-单硝酸异山梨酯静脉给药就不能满足这些需求。1982 年药代动力学研究证明,当以常规剂量(4 mg/小时或 8 mg/小时) 静滴5-单硝酸异山梨酯时, 起效分别落后于一次性口服 10 mg 或20 mg;连续静滴时需近 24小时才能达稳态浓度(4～5个半衰期),而且血药浓度不断升高,若以较大剂量连续静滴,存在药物蓄积和产生低血压等不良反应的危险大于硝酸甘油、二硝酸异山梨酯;另外,5-单硝酸异山梨酯药物作用滞后,给调整剂量带来困难。由于半衰期长,一旦产生蓄积和低血压等不良反应,就很难通过调整剂量来改善。5-单硝酸异山梨酯的静脉给药途径,是不合理用硝酸酯的典型案例。

硝酸酯耐药现象及预防

硝酸酯为什么会产生耐药性?目前主要有两种学说,假性耐药机制和细胞内耐药机制。

合理用药是防止硝酸酯耐药性最主要的临床理念,即通过提供硝酸酯空白间期而不是长期连续用药来实现,一般需提供 8小时的低硝酸酯间期。为避免耐药性的发生,静脉给药仅在危重病例应用,连续静滴 24 小时者不宜> 3 天,如需要可 1次/日,每日给药 10～16小时,避免长期连续 24小时给药。口服:1日多次的药物要偏时性服用( 2 次/日,早晨7:00～8:00,下午 3:00～4:00,最后一粒不晚于下午6:00)或采用1次/日长效制剂(药物本身提供低硝酸酯间期)。贴膜:贴膜每日≤ 16 小时(早晨贴上,睡前取下)。口含化片及喷雾剂为急救用药。

另外,应避免口服、静脉、皮贴等联合使用,不宜靠增加剂量及连续静脉使用等方法来解决心肌缺血。不合理的应用必然带来临床效果下降及不断的增加剂量。每个医生应该了解每个剂型的特点,药物半衰期及患者的病情,及时给药及其他治疗方法加以补充。

至于抗耐药性的一些药物研究,有以下报道:如同时使用含巯基的血管紧张素转换酶抑制剂、肼苯达嗪、抗氧化剂、蛋白激酶 C拮抗剂等的研究工作,可改善硝酸盐耐药现象,但缺乏详细的临床研究,所以目前并不主张为防止硝酸酯的耐药性现象而加用其他药物。

硝酸酯类药物应用的误区和滥用现象

冠心病、心肌缺血诊断不甚明确情况下滥用静滴制剂,没有剂量概念,没有血压、心率监测。常常是小剂量点滴,没有明确不良反应也无效果评定。

年轻人胸闷、胸痛即给予硝酸酯类药,成了一个“老少皆宜”的药物。

患者已经获得很好的冠状动脉血运,仍然长期服用硝酸酯类。

夏天是心血管患者血管痉挛减少的季节,仍然口服5-单硝酸异山梨酯。患者吃几年药,医生一个接一个开药,没有医生进行对心肌缺血的评估,然后叫停。

对硝酸酯类耐药十分不重视。

对静脉制剂的质量是一无所知。

静脉5-单硝酸异山梨酯是不合理用药。