肿瘤转移相关基因VEGF-C的研究进展

【摘要】 恶性肿瘤的转移机制及与肿瘤转移相关基因关系的研究是目前的热点之一。有研究表明，血管内皮生长因子家族（VEGF家族）对不同恶性肿瘤的转移方式起着不用的作用。VEGF-C是VEGF家族的重要成员之一，它主要通过对血管及淋巴管的作用来影响肿瘤的转移。本文对VEGF-C在恶性肿瘤转移中的作用、机制及其表达与多种恶性肿瘤转移的关系进行阐述。

【关键词】VEGF-C；肿瘤转移；进展

VEGF-C是目前发现的唯一特异的促淋巴管内皮生长因子，生理或病理状态下，VEGF-C均以旁分泌的方式促进血管通透性增加，增强刺激因素对内皮细胞的作用，促进血浆蛋白的外渗，形成新生血管的临时基质，有利于血管的形成，从而促进肿瘤的转移。

1 VEGF家族与VEGF-C

VEGF家族控制着血管生成、淋巴管生成、血管的发生、血管的通透性及内皮细胞的存活。人类细胞VEGF多肽生长因子家族目前已知有5个成员：VEGF-A、B、C、D、PIGF以及新近发现的病毒VEGF-E。

VEGF-C是特异的促进淋巴管内皮生长因子和肿瘤血管生成标志物，在肿瘤血管生成、淋巴管生成及肿瘤转移中起着重要作用，通过抑制其表达或阻断其效应从而抗肿瘤转移，是目前国外研究的热点[1]。近年来对淋巴管发生的分子机制以及在正常和疾病状态下淋巴管生成的研究已获得了一些新认识，主要归结于淋巴生成因子VEGF-C和VEGFR-3以及淋巴特异性分子标志物的发现[2]。VEGF-C与VEGFR-3有较高的亲和力，同时还可以与VEGFR-2结合，在促进肿瘤血管生成以及促进肿瘤细胞转移中有重要作用。

2 VEGF-C与肿瘤转移

2．1 VEGF-C在肿瘤转移中的功能与作用 生理或病理状态下，VEGF-C均以旁分泌的方式促进血管通透性的增加，增强刺激因素对内皮细胞的作用，促进血浆蛋白的外渗，形成新生血管的临时基质，有利于血管的生成[3]。在胰腺癌、肺癌、乳腺癌、直肠癌、黑色素瘤、前列腺癌等肿瘤中VEGF及其受体高表达，它们能刺激血管内皮细胞增生，诱导新生血管形成，为肿瘤的生长提供血供，促进肿瘤细胞的失控增殖，参与肿瘤细胞的生长、侵润与转移[4]。许多肿瘤细胞都表达VEGF-C，并且其表达水平与肿瘤血管生成及淋巴结转移呈正相关。应用淋巴特异性标记物LYVE-1进行免疫染色，发现VEGF-C可调节肿瘤外周淋巴血管生成，不仅诱导在肿瘤外周形成新的淋巴血管，还可以使现存的淋巴血管增生[1]。

2．2 VEGF-C的促进肿瘤转移机制 VEGF-C表达促进肿瘤转移机制可能是促进淋巴管内皮增生，淋巴管数目增多，增大了瘤细胞与淋巴管内皮接触的表面积；增加脉管的通透性；改变淋巴管内皮黏附特性或表面趋化因子的表达[5]。

2．3 VEGF-C的表达与多种肿瘤转移的关系 目前临床检测表明许多人类肿瘤表达VEGF-C，大部分肿瘤中VEGF-C表

达上调，且与局部淋巴结转移相关，包括乳腺癌、非小细胞肺癌、头颈部鳞癌、前列腺癌、胃癌、结肠癌、甲状腺癌、宫颈癌等。国外在肿瘤细胞株中检测VEGF-CmRNA及蛋白表达水平的情况，KrishnsnJ等[6]发现小鼠多种肿瘤细胞株中的表达状况与体内移植瘤的表达不一致，原因可能是体外培养的细胞缺乏间质，体内间质细胞与肿瘤细胞相互作用，影响肿瘤细胞的表达。

Hung等发现易发生淋巴道转移的甲状腺癌VEGF-C蛋白表达显著高于正常组织，在易发生血管转移的髓样癌表达显著下降[7]。Onogawa等在人类结肠癌发现VEGF-C蛋白表达于肿瘤细胞侵润边缘，即肿瘤细胞与宿主细胞相连处表达最强，推测宿主间质可能通过分泌各种细胞因子和生长因子（如bFGF IL-21β TNF-2α）影响并调控肿瘤细胞VEGF-C表达，且VEGF-C表达与结肠癌侵润深度、淋巴管侵犯、淋巴结转移相关，两者同时阳性的患者生存时间明显短于阴性表达的患者[8]。LiQ等在76例非小细胞肺癌的研究中发现VEGF-C 的表达与VEGFR-3的表达呈正相关，而与肿瘤细胞的分化程度呈负相关；VEGF-C和VEGFR-3可使肿瘤组织中的淋巴管密度增加，并促进淋巴管侵润和局部淋巴结转移；VEGF-C阳性表达患者的预后明显较阴性差[9]。其研究结果表明VEGF-C和VEGFR-3可促进非小细胞癌淋巴管生成，参与了肺癌的发生和发展，而VEGF-C可能是患者预后不良的有用指标之一。SuJL等[10]在59例肺腺癌的研究中发现环氧化酶2（cox-2）的表达水平与VEGF-C的表达、肿瘤组织中的淋巴管密度有密切关系，提示cox-2可通过上调VEGF-C的表达促进肿瘤淋巴管生成。李梦秋和陆茵[11]在食管鳞癌组织的检测中发现VEGFR-3阳性淋巴管较正常食管黏膜组织明显增多，VEGFR-3mRNA的表达与试管癌临床分期有密切关系，而与肿瘤分级无明显关系，淋巴结转移组VEGFR-3淋巴管数目明显高于无转移组，提示淋巴管生成可促进食管鳞癌淋巴结转移。也有研究表明肿瘤分泌VEGF-C是前列腺癌淋巴血管生成所必须的，但是淋巴血管生成并不是淋巴结转移所必须的[12]。王双乐等[13]在鼻咽癌研究中显示,在远处转移组VEGF和CD44H表达呈正相关,而在颈淋巴结转移组两者表达无相关性，考虑VEGF的血管生成作用与CD44H的黏附功能在肿瘤向血管迁移的事件中可能存在协同一致关系，李娜等[14]研究未发现二者在食管鳞癌淋巴结转移组存在协同关系,其详细机制还有待于进一步研究。

3 展望

VEGF-C在体内作用多样、机制复杂，要把VEGF-C作为临床上判断肿瘤预后的指标尚需进一步的研究和努力。相信随着对VEGF-C研究的不断深入，探索其与肿瘤的生物学行为之间的关系，必将为其在肿瘤基础研究和临床应用方面开辟广阔的前景。

参考文献

1 Neuchrist C,Erovic BM,Handisulya A,et al.Vascular endothelia growth factor C and vascular endothelial growth factor receptor expression in squamous cell carcinomas of the head and neck. Head Neck,2003，25(6):4640-4643.

2 Saharinen P,PetrovaTV.Molecular regulation of lymphangiogenesis. Ann NY A cad Sci, 2004,1014:76-87.

3 Ribatti D.The crucial role of vascular permeability factor P vascular endothelial growth factor in gangiogenesis:a historical review.BHaematol,2005,128:303-309.

4 Boxer GM, Tsiompanou E,Levine T,et al.Immunohistochemical expression of vascular endothelia growth factor and microvesse counting prognostic indicator sin node-negative color ectal cancer.Tumo Biol,2005,26:1-8.

5 Nathanson SD.Insight sin to the mechanisms of lymph node metastasi.Cancer,2003,98(2):413-420.

6 Krishnan J,Kirkin V,Steffen A,et al.Differential invivo and invitro expression of vascular endothelial growth factor (VEGF)-C and VEGF-D in tumors and its relationship to lymphatic metastasis in immunocompetent rats.Cancer Res,2003,63(3):713-722.

7 Hung CJ,Ginzinger DG,Zarneger R,et al.Expression of vascula endothelial growth factor C in benign and m alignant thyroid tumor.Jcl in Endocrinol Meta,2003,88(8):3694-3699.

8 Onogawa S,Kitadai Y,Tanaka S,et al.Expression of VEGF-C and VEGF-D at the invasive edge correlates with lymph node metastasis and prognosis of patients with colorectal carcinoma.Cancer Sci,2004,95(1):32-39.

9 Li Q,Dong X,Gu W,et al.Clinical significance of CO2 expression of VEGF-C and VEGFR-3 in nonsmallcelllung cancer.Chin MedJ(Eng1),2003,116(5):727-730.

10 Su JL,Shih JY,Yen ML,et al.Cyclooxygenase-2 induces EP1 and HER22 Pneu dependent vascular endothelial growth factor-Cup-regulation:a novel mechanism of lymphangiogenesis in lung adenocacinoma. Cancer Res,2004,64(2):554-564.

11 李梦秋,陆茵.VEGF-C与食管鳞癌淋巴结转移的关系，实用肿瘤杂志,2006,20(1):62-64.

12 Wong SY,Haack H,Crowley D,Barry M,et al.Tumor-secrete vascular endothelial growth factor-Cis necessary for prostatecance lymphangiogenesis,but lymphangiogenesis is unnecessary for lymph node metastasis. Cancer Research,2005,65:9789-9798.

13 王双乐,讲远仕,黄河澄，等.上皮钙黏附蛋白、黏附分子CD44H、基质金属蛋白酶-3、肿瘤转移抑制基因nm2 3H1和血管内皮生长因子的表达与鼻咽癌转移的关系.临床耳鼻咽喉科杂志,2004,18(8):470-472.

14 李娜，李继煜，张景航等.食管鳞癌中CD44V6、P-选择素和血管内皮生长因子的表达与淋巴结转移的关系．新乡医学院学报, 2006,23（5）:467-469.

“本文中所涉及到的图表、注解、公式等内容请以PDF格式阅读原文”。