血浆骨桥蛋白与冠状动脉狭窄的研究近况

[摘要] 骨桥蛋白（osteopontin，OPN）是一种细胞外基质中重要的分泌型酸性磷酸化糖蛋白。它可由机体多种组织细胞合成与分泌，通过对巨噬细胞的趋化作用促进血管平滑肌细胞的增殖及促进血管外膜成纤维细胞向内膜迁移参与冠状动脉粥样硬化（CAS）的发生和发展。本综述从OPN的分子结构、生理功能以及OPN与冠状动脉狭窄的近况研究进行论述。

[关键词] 骨桥蛋白；冠状动脉狭窄；炎性因子；机制

[中图分类号] R54 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2013）01（c）-0017-02

骨桥蛋白（OPN）是一种多功能的黏附蛋白和细胞因子，是血管紧张素Ⅱ导致心肌纤维化作用过程中的一个重要炎性介质，参与心血管损害后心肌重塑、冠状动脉狭窄等病理过程。近年来，OPN在血管损伤修复和抗炎过程中的作用引起人们的关注。

1 骨桥蛋白概述

1.1 OPN的分子结构

OPN的分子量约为 44 kDa，含300个氨基酸残基，其氨基端参与外分泌，羧基端参与黏附功能的调节。OPN分子发挥黏附功能的结构是RGD（Arg-Gly-AsP）基元，其缺失或变异，将丧失促黏附功能。人的OPN基因在第4号染色体上，是一个独立编码基因，含7个外显子和6个内含子。OPN二级结构中含有6个β折叠和8个α螺旋结构。

1.2 OPN的生理功能

OPN通过激活细胞内的整合蛋白（integrin）家族和细胞表面黏附性糖蛋白CD44，介导细胞黏附、迁移和增殖。整合蛋白的主要功能是介导细胞与细胞外基质间的相互黏附。OPN的主要受体是整合蛋白家族中的integrinαvβ3。integrinαvβ3受体与OPN分子结合的关键因素是Ca2+。CD44与OPN的结合与Ca2+浓度无关。

OPN具有多种生理功能。肺、骨、肾、胆囊、乳汁、胎盘以及尿液均可以表达OPN。平滑肌细胞、血管内皮细胞、骨细胞、神经组织及肾脏及多种肿瘤细胞均能合成并分泌OPN。OPN在重构组织和炎症部位中高度表达，参与组织修复和炎症过程[1]。在骨组织中，肿瘤坏死因子、白细胞介素-1α 等能刺激破骨细胞合成并分泌OPN，磷酸化的OPN可发挥溶骨作用。在心血管系统中，成纤维细胞生长因子、血小板衍生因子、上皮生长因子、白介素-1、肿瘤转移因子以及血管紧张素-Ⅱ等均能够刺激血管内皮细胞和血管平滑肌细胞高度表达OPN；OPN能够促进平滑肌细胞、血管内皮细胞、巨噬细胞等多种细胞与细胞外基质黏附，为血管新生内膜的形成奠定基础[2]；另外，在动脉粥样硬化斑块中，活化的巨噬细胞可表达大量的OPN[3]。OPN与冠状动脉内的羟磷灰石晶体结合，抑制动脉钙化形成[4]。在压力过负荷收缩性心力衰竭动物模型实验中证实，OPN表达明显上调[5]。

2 骨桥蛋白在冠状动脉狭窄中的作用

冠状动脉狭窄主要是受累的动脉从内膜开始，局部脂质积聚、钙质沉着和纤维组织增生等形成斑块引起狭窄，伴有斑块破裂、斑块内出血、局部血栓形成。 斑块破裂、局部血栓形成的关键是易损斑块的炎症反应。

正常的动脉壁OPN表达甚微或无。Giachelli通过克隆血管新生内膜生成有关基因时发现OPN有可能参与血管新生内膜生成。血管损伤后2～7 d，平滑肌细胞中OPNmRNA表达增高；损伤4周后，血管内膜增厚明显减缓，平滑肌细胞降至最低，同时OPN表达也明显降低，说明OPN参与了血管新生内膜的生成。 Nomiyama T等[6]的研究认为，OPN的表达是巨噬细胞炎性浸润的基础。张瑶等[7-9]通过一氧化氮、内皮素对大鼠主动脉中血管平滑肌细胞的OPN表达的研究表明，OPN参与了动脉粥样硬化血管重塑的全部过程。

冠状动脉血管损伤后，新生内膜与管腔狭窄的形成可分为5个阶段：（1）平滑肌细胞由收缩型转化为合成型，分泌大量细胞外基质。（2）平滑肌细胞迁移并吞噬脂质形成内膜斑块中的泡沫细胞。（3）OPN 与巨噬细胞表面的受体结合，趋化巨噬细胞，促进动脉粥样硬化的发展。（4）中膜平滑肌细胞增殖同时向内膜迁移。（5）血管内皮细胞、平滑肌细胞于血管损伤部位和细胞外基质黏附，形成新生内膜及向管腔内突起，形成斑块或狭窄。Hirota S等[10]采用Northern blotting方法研究认为在粥样硬化动脉中，OPN的表达与粥样硬化程度呈正相关。Coskun S等[11]将冠心病（CHD）患者分为稳定型心绞痛组和不稳定型心绞痛、非 ST 段抬高性MI组两组，检测两组患者血浆OPN的水平，并与对照组（非CHD组）患者进行比较。结果发现：血浆中OPN的浓度，稳定型心绞痛组患者高于非CHD患者组，不稳定型心绞痛及非ST段抬高性MI组患者高于稳定型心绞痛组。此结果也表明，血浆OPN的浓度与CHD病变的严重程度呈正相关。Irita J等[12]的研究也认为，冠心病患者血浆OPN水平表达高于非冠心病患者。所以认为，OPN通过促进斑块内新生血管形成、血管平滑肌细胞移行和增殖及细胞外基质降解等影响冠状动脉斑块的稳定性，导致临床心血管不良事件的发生。

3 结语

OPN作为一种机体细胞因子，在CAS、冠状动脉钙化、血管重塑中起重要作用，OPN参与了CAS的形成，影响冠心病的治疗及预后。已证实，OPN是影响冠心病发生发展的一个独立的危险因子，但具体的机制需进一步的研究。 随着研究的深入，抗OPN药物有可能成为治疗冠心病新的靶点药物，为冠心病的防治提供新的思路。

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（收稿日期：2012-10-23 本文编辑：陈 俊）