索拉非尼联合化疗治疗原发性肝癌的临床研究

[摘要] 目的 探讨索拉非尼联合表阿霉素、氟尿嘧啶治疗原发性肝癌的临床疗效和安全性。 方法 回顾性分析我院自2003年2月～2010年2月收治的56例原发性肝癌患者，随机分为治疗组及对照组各28例。治疗组：索拉菲尼联合EF方案；对照组单用索拉菲尼，比较两组的总体疗效及不良反应发生率。 结果 治疗组在有效率、疾病控制率、中位无进展生存时间、中位生存期、1年生存率均优于对照组，差异有统计学意义（P

[关键词]索拉非尼；化疗治疗；原发性肝癌

[中图分类号] R735.7 [文献标识码] B [文章编号] 2095-0616（2013）22-63-03

Clinical study of sorafenib combined with chemotherapy for hepatocelIular carcinoma

HE Liping ZHAI Fengyu

Puyang Oil Field General Hospital，Puyang 457001，China

[Abstract] Objective To observe the clinical efficacy and safety of sorafenib combined with chemotherapy for hepatocellular carcinoma. Methods 56 patients with Hepatocelular Carcinoma admitted in our hospital from February 2003 to February 20l0，were randomly divided into the treatment group and the control.The treatment group was interfered with sorafenib combined with EF；The control group was treated with sorafenib. Overall efficacy and incidence of adverse reactions were compared. Results The treatment group is more efficacy than the control group in The effective rate （CR+PR），control rate，median follow-up time，median progression-free survival （PFS），median survival （OS）and 1 year survival rate is better in treatment than those in the control，The difference was statistically significant （P

[Key words] Sorafenib；Chemotherapy；Hepato cellular carcinoma

原发性肝癌（hepato cellular carcinoma，HCC）是临床上常见的恶性肿瘤之一，其发病率在我国仅次于肺癌，患者就诊时多已到晚期，失去手术机会，患者的生存期很短[1-2]。目前寻找系统有效合理的PLC治疗方案成为热点[3]。本研究通过对2003年2月～2010年2月在我院治疗的56例PLC患者的临床资料进行分析，探讨索拉非尼联合EF方案治疗PLC的临床疗效及其安全性，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集我院2003年2月～2010年2月期间收治的56例PLC患者，随机分为治疗组28例，对照组28例，所有患者均经细胞学或组织学及影像学检查证实为肝癌中晚期。所有患者均有CT可测量的肿瘤病灶，按文献[4]推荐的标准进行临床分期，其中Ⅲa期47例、Ⅲb期9例。按文献推荐[5]肝功能分级，Child A级52例，Child B级4例。其中有30例曾行手术和介入治疗。14例曾行介入治疗，所用药物有5-氟尿嘧啶、阿霉素、顺铂、及碘化油等。卡氏评分（KPS）≥60，治疗前后常规检查肝CT，预计生存期>3个月，其中男41例，女15例，年龄34～72岁，平均（53.0±2.0）岁。

1.2 治疗方法

化疗前进行肝肾功能、血常规、心电图等检查均正常。治疗组：索拉菲尼（北京拜尔医药保健有限公司，H20060296）联合EF方案；对照组单用索拉菲尼，比较两组的总体疗效及不良反应发生率。治疗组及对照组均索拉菲尼400mg，1天2次，饭后2h口服，直至肿瘤进展或患者死亡。治疗组EF方案：注射用盐酸表柔比星（浙江海正药业股份有限公司，H20030260）60mg/m2静脉推注，第1天；氟尿嘧啶注射液（上海旭东海普药业有限公司，H31020593）400mg/m2，第1、2天静脉推注，2600mg/m2持续泵入46h。每3周重复用药，总共化疗6个周期，2个周期后评价疗效。

1.3 观察指标

治疗期间每周检查血常规，每周期化疗前复查肝肾功能，观察治疗全程中患者症状、体征、不良反应及生活质量等。治疗前和治疗后均做全面体格检查，2周期治疗结束后复查肝部CT，进行近期疗效评价，治疗6个月后再次评价疗效。随访率100%。

1.4 评价标准

2个周期治疗结束后进行全面检查，疗效评价。根据治疗前后CT检查肝部病灶的退缩情况，客观疗效按RECIST评价标准评价，分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、稳定（SD）、进展（PD）。以CR+PR计算有效率，（CR+PR+SD）/总例数×100%为疾病控制率。生活质量：KPS增加>10分为改善，变化≤10分为稳定，减少>10分为进展。按美国NCICTC标准评价不良反应。临床症状主要观察右上腹胀痛、乏力不适、厌食、腹泻、胸闷等。

1.5 随访

治疗后每2个月随访1次，主要包括：查体、肝肾功、血常规、肝部及胸部CT检查、超声检查等。生存期（OS）自本方案开始治疗起至最后一次随访或死亡的时间，中位无进展生存时间（PFS）自本方案治疗到出现进展或死亡的时间。

1.6 统计学方法

应用SPSSl7.0软件进行统计学分析，用Kaplan-Meier计算生存率，Log-rank法检验生存差异。计数资料采用x2检验，P

2 结果

2.1 近期疗效

治疗组：CR 0例，PR 9例，SD 14例，PD 5例，有效率为32.1%，疾病控制率为82.1%；对照组：CR 0例，PR 4例，SD 9例，PD 15例，有效率为14.3%，疾病控制率为46.4%，治疗组与对照组间的有效率及疾病控制率相比较，差异均有统计学意义（P

表1 治疗组与对照组有效率及疾病控制率对比

组别 CR PR SD PD 有效率（%） 疾病控制率（%）

治疗组 0 9 14 5 32.1 82.1

对照组 0 4 9 15 14.3 46.4

x2 9.147 28.125

P 0.002 0.000

2.2 生活质量及远期疗效

根据KPS评分情况，治疗组：改善11例，稳定13例，进展4例，改善率为39.3%；对照组：改善7例，稳定9例，进展12例，改善率为25.0%。治疗组的改善率明显高于对照组，差异有统计学意义（P

表2 治疗组与对照组生活质量对比

组别 改善 稳定 进展 改善率（%）

治疗组 11 13 4 39.3

对照组 7 9 12 25.0

x2 4.504

P 0.034

2.3 不良反应

最常见的?毒副反应判定标准NCICTC 3～4级药物副作用为疲乏、高血压、手足皮肤反应、腹泻等。治疗组较对照组除了白细胞减少及恶心、呕吐略差外（P0.05）。经对症、支持治疗后， 所有这些不良反应均能够缓解。见表4。

3 讨论

PLC全球发病率居于恶性肿瘤的第5位；死亡接近60万/年，位居肿瘤相关死亡的第3位。而在我国80%的患者有乙肝或肝硬化背景，往往起病隐袭，进展较快，对不能手术又不能介入治疗的患者，临床上常采用全身化疗，但效果往往不令人满意。

索拉非尼的商品名为多吉美，是一种多靶点口服的苏氨酸激酶/小分子丝氨酸抑制剂，可通过抑制上游受体酪氨酸激酶PDGFR和VEGFR，起到抗肿瘤细胞增殖和抗血管生成的双重作用[6]。目前在临床上，其应用于多种恶性肿瘤的治疗，特别是原发性肝癌。虽然索拉非尼单药治疗肝癌的

表3 治疗组与对照组远期疗效对比

治疗组 百分率（%） 对照组 百分率（%） x2 P

中位无进展生存时间（月） 9.8 40.8 5.1 21.3 9.350 0.002

中位生存期（月） 13.1 54.6 9.8 40.4 3.926 0.048

中位随访时间（月） 24 24

1年生存率（%） 42.9 28.6 4.253 0.039

表4 56例PLC患者治疗中的主要不良反应

不良反应 治疗组 （28例） 对照组 （28例） x2 P

0 Ⅰ Ⅱ Ⅲ Ⅳ 0 Ⅰ Ⅱ Ⅲ Ⅳ

白细胞减少 5 13 7 3 0 15 11 2 0 0 13.889 0.003

恶心、呕吐 6 12 9 1 0 16 9 2 1 0 9.429 0.024

手-足皮肤反应 9 6 10 2 1 8 4 12 4 0 2.307 0.679

腹泻 13 4 8 2 1 14 4 8 2 0 1.037 0.904

高血压 17 7 2 2 0 16 9 2 1 0 0.614 0.893

疲乏 17 8 3 0 0 16 10 2 0 0 0.453 0.798

效果显著[7-8]，但其剂量相关性不良反应限制了高剂量应用。其次，索拉非尼是多靶点的靶向药物，但相对肿瘤生长的复杂机制和作用机制而言仍较单一，需要其他抗肿瘤药物的联合应用。氟尿嘧啶在肿瘤细胞内转化为5-氟尿嘧啶脱氧核苷酸，能够使胸腺嘧啶核苷酸合成酶失活，进而抑制DNA的合成。表阿霉素（EADM）有诱导癌细胞凋亡的作用，可能通过凋亡的线粒体途径发生作用[9-10]，抑制DNA和RNA的合成，亦具有广泛的抗肿瘤作用。Takimoto等[11]进行了索拉非尼联合低剂量氟尿嘧啶治疗肝细胞癌患者的临床研究，结果提示联用的效果要优于单用的效果，与本研究结论相符。本研究结果显示：治疗组在有效率（CR+PR）、疾病控制率、中位无进展生存时间（PFS）、中位生存期（OS）、1年生存率均较对照组有所提高。由此提示：EF方案增强了索拉非尼的疗效，改善了生存率。在生活质量改善率方面，治疗组明显高于对照组。治疗组较对照组除了白细胞减少及恶心、呕吐略差外，两组间其他不良反应差异无明显统计学意义。

索拉非尼联合表柔比星、氟尿嘧啶治疗PLC的近期疗效较单纯用索拉非尼好，改善了PLC患者的生活质量，特别是延长了生存期，又不明显增加不良反应的发生，是安全、可供参考的一种临床治疗方法。然而因本研究例数较少，随访期又较短，值得进一步去探讨。

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[11] Takimoto CH，Awada A.Safety and anti-tumor activity of sorafenib in combination with other anti-cancer agents：a review of clinical trials[J].Cancer Chemother Pharmacol，2008，61（4）：535-548.

（收稿日期：2013-08-21）