新型2-芳基-4-烷基噻唑甲酸衍生物的设计\合成与生物活性研究

1，3-噻唑类衍生物作为含氮杂环化合物的一一员在农药和医药中有着特殊的地位，其衍生物的优异生物活性更是吸引了许多农药化学家的注意，不断有新型的1，3-噻唑衍生物被研究和开发，部分化合物已被开发成商品化农用化学品品种或新型先导化合物，如新烟碱类杀虫剂噻虫嗪和口噻虫胺、用于防治卵菌纲病原菌引起的葡萄霜霉病和马铃薯晚疫病等病害的噻唑杀菌剂噻唑菌胺、噻氟菌胺和新型噻唑类杀菌化合物A、在20g／ha可完全防治稗草的化合物B(图1)。这些研究结果表明，1，3-噻唑环通过采用不同的连接方式与多种取代基进行连接形成的1，3-噻唑类衍生物构成了具有生物活性多样性农药品种的一个重要分支，同时也表明1，3-噻唑环是一非常重要的活性结构片段，继续对1，3-噻唑类衍生物合成方法与生物活性研究具有非常重要的意义。在结构上同时我们也注意到取代苯氧乙酸类化合物 C是一类较早开发且目前还在广泛使用的一类植物生长调节和除草剂品种(如2,4-二氯苯氧乙酸酯类衍生物) (图1)，为了获得具有生物多样性的新型品种或先导化合物，我们根据活性亚结构拼接理论，基于噻唑菌胺、 噻氟菌胺、新型噻唑类杀菌化合物A、除草品种B和C的结构特点，在1，3—噻唑环结构中引入苯氧乙酸活性结构，设计并采用下列路线合成了化合物1(Scheme 1)，探讨该类杂环化合物的合成方法和生物活性。1 结果与讨论

以β-酮酸酯和对羟基硫代苯甲酰胺为原料合成目标化合物1，可通过如下2种途径实现。

方法一：以中间体3或7为原料，在无水碳酸钾存在下，与溴乙酸乙酯反应得化合物4，然后在碱作用下将乙酸酯基水解成酸5，再分别与二氯亚砜、醇或胺反应制得化合物1(Scheme 1)。由于化合物4分子结构中同时含有两个酯基，碱水解时就要考虑到酯水解的选向问题，要保证噻唑环上的酯基不水解，这就需要探索水解时所需要的碱液的浓度和温度条件，经过多次研究发现采用1～1．5 mol·L-１浓度的氢氧化钠溶液，且温度保持在20～25℃时才能保证噻唑环上的酯基不水解，否则碱液浓度增加或温度升高，均会导致噻唑环上的酯基的水解，这是实验不想看到的情况。而当噻唑环上的酯基变换为酰胺基时，反应温度范围(

方法二：将中间体3在碱作用下，水解为化合物6，再分别与二氯亚砜、醇或胺反应制得中间体7，然后与由乙酰氯制备的各种中间体进行缩合制备目标产物1(Schemel)。

虽然以上2种方法在总的合成步骤方面均为6步且方法非常相近，但是与方法一相比，方法二具有易于操作、收率高的特点，每一步副反应少、产物明确的优点。而方法一中在合成噻唑环上连有酯基的中间体5时，容易得到两个酯基均被水解的产物．由于方法二最后的缩合步骤需要在碱性条件下80℃以上反应，因而不适于合成对高温或碱敏感的R2X或R3衍生物，方法一的成功为我们今后合成化合物1类似物提供了多种途径。由于我们设计得化合物1分子中不含有对高温或碱敏感的R2X或R２的基团，除化合物4和1a外，均采用方法二进行合成／ 图谱解析：以化合物1d为例，办δ ０．94处是丁基上的甲基氢，δ1．33~1．41和1．62~1．70处是丁基链上两个亚甲基氢，δ 2．79处是噻唑环上的甲基氢，δ 3．91处是噻唑环上甲氧基氢，δ 4．24处是丁基上与氧相连的亚甲基氢，δ4．71处是苯环上羰基和氧之间的亚甲基氢，δ 6．98处和7．93处是苯环上的四个氢．该化合物分子中的两个羰基红外伸缩振动吸收峰位于1760和1715，834cm-1表明苯环是对位取代。

构效关系讨论：目标化合物的除草活性见表1及部分化合物杀菌活性见表2。由表中的生测数据可知，当R2X＝s-C4H9NH，ｉ-C3H7NH；R1＝C4H9，C８Hl7时，该系类化合物对稗草有一定的除草活性而对油菜没有除草活性，例如：１ｊ和1q。相反，当R2X＝OCH3，OC2H5；R３＝CH3，C2H5，C4H9时该系类化合物对油菜有活性而对稗草几乎没有活性，例如：1a，1b，1e，1ｇ，1ｏ，lm．同时发现R1＝CH３，R2X＝OC2H５，R3＝CH３所得到的化合物1ｆ与R１＝CF3，R2＝CH3Ｏ，R3＝C4H9所得到的化合物１ｒ，其对稗草和油菜的除草活性显著高于其他化合物。对部分化合物1做了杀菌活性测试，生测结果表明化合物１ｊ对小麦赤霉的抑制率达到52％，虽然没发现特别高活性的化合物，但是该部分工作为进一步研究噻唑类衍生物的生物活性奠定了一定工作基础。2 结论

本论文为了发现具有良好生物活性的新型先导化合物，通过活性亚结构拼接方法，在1，3-噻唑环2-位引入具有良好生物多样性的4-烷氧羰基甲氧基苯基官能结构，设计合成了一系列含苯氧乙酸酯基团结构的1,3-噻唑类化合物，并对该类化合物合成方法进行了探讨。初步生测结果表明，部分化合物对小麦赤霉表现出明显的抑制活性，在50μg·mL-１浓度下对小麦赤霉的抑制率达到52％。3 实验部分3．1 仪器与试剂 北京科仪电光仪器厂XT4A显微熔点测定仪，温度计未校正；Varain Mercury Plus 400 MHz核磁共振仪，TMS为内标；Shimadzu-IR 435红外光谱仪，溴化钾压片；德国产Elementar vario EL元素分析仪；高分辨质谱：Varian 7．0TFTICR-MS-ESI。实验用试剂和原料均为分析纯或化学纯，并根据需要进行了常规处理．参照文献[8忖艮道的方法合成化合物2-氯-4,4,4-三氟-3-氧代丁酸乙酯(2a)。方法合成化合物4-(5-乙氧羰基-4-甲基噻唑-2-基)苯酚(3b)。3．2 实验方法1．2．1 4-(5-乙氧羰基-4-三氟甲基噻唑-2-基)苯酚(3a)的制备 参照合成化合物3b的类似方法合成化合物3a具体步骤为：在250mL的圆底烧瓶中，加入15．3g(0．1mｏｌ)对羟基硫代苯甲酰胺和87mL的无水乙醇，在冰浴冷却搅拌下，滴加21．85 g(0．1 mｏｌ)2-氯代三氟乙酰乙酸乙酯，反应放热，滴加完毕后，升温回流24h，静置过夜，后减压浓缩得橙黄色固液混合物，加入石油醚，搅拌后过滤，得棕红色固体21．6 ｇ，收率84％．m．p．179～180℃；‘H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1．32(t，J=7．1Hz，3H，CH3)，4．25(q，J=7．2Hz，2H，CH2)，5.1(s，1H，OH)，6．79(d，J=8．4Hz，2H，Ar-H)，7．35(d，J=8．3 Hz，2H，Ar-H)。1．2．2 4-(5-乙氧羰基-4-三氟甲基噻唑-2-基)苯氧乙酸乙酯(4)的制备

合成化合物4，具体步骤为：向盛有化合物3a(3．1mm01)及无水DMF(30mL)的圆底烧瓶中加入碳酸钾(3．79 mm01)和溴乙酸酯(3．41mmol)，于80℃反应，TLC跟踪反应结束后，减压蒸去DMF。向残余的底物中加入1mol·L-1NaOH(10mL)溶液，搅拌，析出大量固体，抽滤，干燥得目标产物．经1H NMR分析确认为目标产物无需提纯直接投料下一步。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：1．30(t，J=7．0Hz，3H，CH3)，1．37(t，J=7．1 Hz，3H，CH3)，4．12(q，J=7．0 Hz，2H，CH2)，4．29(q，J=6．8Hz，2H，CH2)，5．18(s，2H，CH2)，5．5(s，1H，=CH)，6．97(d，J=8．5Hz，2H，Ar-H)，7．87(d，J=8．4Hz，2H，Ar-H)。