I型神经纤维瘤的临床特点

[摘要] I神经纤维瘤是因NF I基因(该基因位于17q11.2)突变导致的一种常染色体显性遗传病。其临床表现复杂多样，主要为皮肤牛奶咖啡斑、多发性神经纤维瘤。本文通过对I型神经纤维瘤的病因、病理变化、症状和体征、诊断的分析，探讨了该病的治疗方法和手段。

[关键词] I型神经纤维瘤； NF I基因；病因和病理； 症状和体征； 诊断和治疗

[中图分类号] R596.1[文献标识码] B[文章编号] 1005-0515（2011）-07-055-02

[Abstract] Neurofibromatosis type I(NF I)is a common autosomal dominant disorder with a complex variety of clinical symptoms, genetic alteration of the NF I gene on 17q11.2 is the cause of this disorder. The main characteristics are cafe-au-lait spots and neurofibromas. This article analyzes the cause, pathological features, signs, symptoms and diagnosis of NF I, and discusses its treatment.

[Keywords] Neurofibromatosis type I(NFI); NF I gene; Cause and mechanism; Signs and symptoms; Diagnosis and treatment

Ⅰ型神经纤维瘤(Neurofibromatosis type I,NF I)是一种源于神经嵴细胞分化异常而导致的多系统损害的常染色体显性遗传病。发病率为1/(3000～3500),主要临床症状有皮肤及皮下神经纤维瘤、牛奶咖啡斑和雀斑、虹膜错构瘤以及视神经胶质瘤、骨发育异常和智能障碍,约15%～19.87%合并中枢神经系统肿瘤及其它恶性肿瘤。

1 发病原因和机理 本病为常染色体显性遗传疾病，是由于NF I基因突变导致的。正常NF I基因位于染色体17q11.2[1], 含60个外显子, 编码由2818个氨基酸组成的神经纤维蛋白。该蛋白具有肿瘤抑制和和细胞调节作用。由于NF I基因突变，使具有生长调节的基因功能丧失从而使该细胞失去控制而增生为肿瘤。

2 病理特征 瘤于真皮，无包膜，主要由波浪状淡嗜碱性纤维构成，大部分沿胶原纤维束方向排列，可呈束状、旋涡状，核染色深。结缔组织细胞和胶原纤维散在其中，可有水肿及变性，可见肥大细胞，有网状纤维，一般无弹力纤维。神经纤维瘤分为5个病理类型[2]。1型(局限性神经纤维瘤病) 以丛状神经瘤为特征,即以某一区域的神经干扭曲、增生过长,伴有结缔组织及神经组织增生。2型(全身性皮肤神经纤维瘤病) 以多发性皮肤结节及皮肤色素斑为主要特征。3型(深部周围神经干的神经瘤、神经纤维瘤和神经鞘瘤) 以深部神经干受累为特征。4型(颅神经干的神经瘤、神经鞘瘤) 常与3型并存。5型(并发脑瘤和脑瘤样变) 多与上述各型并存。

3 临床症状和体征 临床上主要表现牛奶咖啡色斑样皮肤损害和皮肤纤维瘤。

3.1 牛奶咖啡斑[3-8]：为本病的一个重要体征。约40%～50%的病人于出生时即已存在,为棕色或牛奶咖啡色斑疹。由于出生时颜色较浅,故常不被家长注意,只有当出现其他症状时才就诊。研究表明,牛奶咖啡斑随年龄的增长而逐渐变大,颜色变深且数目增多。据报道,80%的患儿年龄每增长1岁,此斑则增加1个,4岁的患儿则100%的出现。多见于躯干、四肢,也可见于其他部位,但以非暴露部位多见。其大小不一,一般直径从1mm～2cm 或更大,边界清楚,多呈卵圆或其他形状,不突出皮肤。约20%的患者在腋窝与腹股沟有雀斑样色素沉着,为有诊断意义的皮损之一。牛奶咖啡斑在正常人也可见到,但数目很少。

3.2 皮肤肿瘤[3～8]：即发生于皮肤及皮下的多发性皮肤神经纤维瘤或纤维性软瘤。肿瘤为一圆顶状软结节,半球形或悬垂形，有蒂或无蒂,表面光滑,皮肤完好,颜色为正常肤色或淡红色、粉红色、黄褐色。位于真皮或皮内。位于皮内的肿物可隆起呈囊样,用手压之下陷,放手后复平,有疝样感,用手推之，即可通过环状边缘将瘤体挤入皮内，当放开手指，瘤体有又隆起恢复原状称Buttonhole sign。一般无疼痛及压痛，但位于浅表神经的神经纤维瘤可有疼痛,偶有压痛,甚至出现沿神经干的疼痛和感觉异常。肿瘤的大小不一，一般为数毫米到1厘米或更大,且具有随年龄增加而增大的倾向。在儿童期即可出现,到青春期后明显发展。大多数分布于躯干、四肢和面部,偶见累及口腔，表现状瘤或巨舌。

3.3 其它症状及体征：有报道眶周NF I患者表现多毛症,皮肤色素过度沉着,面部肿胀,CT显示皮肤改变下面为肿瘤,病理检查为丛状NF,与先天局限性多毛症不同。眼部:眼突,视力减退,先天性青光眼的症状可先于视神经胶质瘤,视网膜神经胶质瘤出现。通过裂隙灯检查Lisch小体（色素性虹膜错构瘤）可达95 %检测率。听力:可见单/双侧感觉神经性耳聋。面部丛状NF可以生长并侵犯外耳道,引起传导性听力受损,耳痛,急性中耳炎发作。神经系统:表现为癫痫,反复高热惊厥,阻塞性及交通性脑积水,其它如智力下降、精神发育不全、语言问题等。骨骼系统:脊柱侧凸、胸凹陷、肋骨损害、长骨弯曲、假关节、肋椎脱位等。心血管系统:表现特发性高血压、心悸、法乐氏四联征,肺动脉瓣狭窄较为常见。胃肠道:可表现无明确原因的周期性再发性腹痛，胃肠损害引起出血和梗阻。内分泌系统:表现青春期提前或延迟、嗜铬细胞瘤、肢端肥大症、克汀病、甲状腺功能亢进等。泌尿生殖系统:很少累及。肥大是常见表现,而且是先天性的,病变的发病机制与神经纤维瘤其它损害一致。血液系统:伴有少年黄色肉芽肿的患者发展成少年慢性髓性白血病的机率高于不伴该病的患者20～30倍。颅内和脊髓肿瘤：与神经纤维瘤病有关的颅内肿瘤有视神经胶质瘤、星形细胞瘤、神经鞘瘤、听神经瘤、脑脊膜瘤病等；常见的脊髓肿瘤为脊膜瘤或脊髓神经纤维瘤。本型多在幼年出现，常有家族史，不会自行消失，极罕见恶变者。

4 I型神经纤维瘤诊断

4.1 临床诊断 当发现患者有皮肤牛奶咖啡斑及皮下结节时,诊断多不困难,下列方法有助于进一步确定诊断:(1)详细询问病史,并对其家庭成员进行体格检查；(2)皮肤活检；(3)详细的神经系统检查及眼科检查；(4)X线检查:如颅骨平片、内听道、胸片、脊柱片等；(5)CT 或MRI检查(有助于早期诊断)可有以下发现:颅神经雪旺氏细胞瘤,尤其是听神经纤维瘤,常为双侧,视交叉胶质瘤可累及单眼或双眼,脑干及天幕下胶质瘤、脑膜瘤、蛛网膜囊肿、蝶骨发育不良等；(6)脑电图检查；(7)脊髓造影。

根据美国国家卫生协会于1988年提出的NF I诊断标准：包括以下两种或两种以上的体征和症状可明确诊断。(1)牛奶咖啡斑6个或6个以上，其中在青春期前直径为5毫米以上，青春期后直径15毫米以上。(2)2个或2个以上的任何类型的神经纤维瘤；或1个或1个以上的丛性神经纤维瘤。(3)腋窝或腹股沟雀斑。(4)视神经胶质瘤。(5)2个或2个以上的色素性虹膜错构瘤。(6)持续性骨损害。(7)一级亲属（父母、子女和兄弟姐妹）患I型神经纤维瘤。

4.2 基因诊断 聚合酶反应-异源双链分析法(Polymerase Chain Reaction-Heteroduplex Analysis,PCR-HA)及聚合酶反应-单链构像多态性(PCR-Single Strand Conformation Polymorphism,PCR-SSCP) 是较常用的两种NF I基因突变检测法。此两种方法的特点是简单快速,可用于单个碱基替代、微小缺失或插入的检测,但不能检测到所有的突变,只适合用来检测150～300bp的DN段,要确定突变位置还必须结合PCR直接测序法,检出率只有80%左右。新近应用几种更敏感的技术检测NF I基因突变, 如蛋白截短试验(Protein Truncation Test,PTT),该法主要是从蛋白质水平上来检测基因突变,而且主要检测无义突变、移码突变及剪接位点突变,而对于点突变及小的缺失则难以检测。由于大多数NF I基因突变都造成蛋白截短,越来越多的科研工作者用逆转录PCR (Reverse Transcription PCR，RT-PCR) 合并PTT的方法来检测NF I基因突变。化学切割错配(Chemical Cleavage of Mismatch ,CCM) 法的最大优点是能对长至2kb的片段进行分析,并能确定突变位置。变性梯度凝胶电泳(Denaturing Gradient Gel Electrophoresis,DGGE)的优点是如果突变发生在最先解链的DNA区域,则检出率可达100%,其检测片段可达1kb,尤其适于100～500bp的片段。

4.3 鉴别诊断

4.3.1 血管瘤 有压缩性色红或黯黑。

4.3.2 淋巴管瘤 表面常有透明小颗粒突出且都无皮肤黑色素沉着。

4.3.3 色素斑病 仅发生在皮肤上无皮下结节及皮下组织增生。

4.3.4 黏液瘤 组织病理上无神经轴及胶原纤维束。

4.3.5 黏液样型脂肪瘤 病理上可见不同发育阶段的脂肪母细胞核感染,可有瘤巨细胞无波纹核的长梭形细胞无神经轴索及胶原纤维束。

4.3.6 猪绦虫 非典型病例其发现为皮下多发散在分布的小结者须和猪绦虫囊蚴皮下结节相鉴别。

4.3.7 弥漫分布体积较大者需与海绵状血管瘤淋巴瘤、神经鞘瘤等鉴别。这些病变的表面皮肤都较正常肤色（除海绵状血管瘤可能存在淡蓝色的斑块外）均无明显变化，而神经纤维瘤的表面皮肤经常有色素沉着而增深。

4.3.8 下肢的神经纤维瘤偶与橡皮腿。

5 I型神经纤维瘤治疗 目前尚无一种有效的疗法能够预防或逆转NF I的特征性病变。医学治疗主要集中在遗传咨询及对可治疗的并发症的早期发现。对于并发症的处理主要是对症治疗，传统的方法有外科疗法、激光治疗、放射疗法、化学疗法等。

5.1 外科治疗 是指手术切除法治疗NF I。对周围神经肿瘤，可于直视或显微镜下操作，尽量全切肿瘤并完全保留神经功能；对椎管内肿瘤，因其常与神经根粘连，有时包裹神经根，常难以全切肿瘤，手术原则以保留神经功能为主，如粘连较重或瘤体包绕神经，不可强行切除，可行部分切除以保留神经功能，椎管内肿瘤常需多次手术，原因主要为肿瘤散在分布，难以一次切除或手术后肿瘤又生长；对颅内多发肿瘤，应先切除危及生命者，一般先切除幕上肿瘤，后切除幕下肿瘤；对双侧听神经瘤，应先切除大的一侧，后切除小的一侧，手术以解除肿瘤对脑干的压迫为首要目的，同时对后组颅神经及面神经要加以保护；肿物较小而局限，并有光滑的纤维组织包膜包裹者，易于完全切除；病变多发、散在分布，波及身体许多部位，并常侵犯深部组织，或由于体积巨大，肿瘤无明显清晰界限，没有包膜，无法完全切除者，在证实无恶变者，则可实行部分切除，以达到减轻重量或改善功能与外形。肿瘤切除后，如创面巨大无法用直接拉拢缝合者，可用皮片移植修复创面。在患者皮源不足时，可切取肿瘤表面较正常的皮肤[9]。对于表浅丛状神经纤维瘤患者，用脂肪抽吸法是首选的外科治疗方法[10]。神经纤维瘤恶变或所致巨肢，骨胳受累畸形严重妨碍功能时，可考虑截肢。涉及坐骨神经的恶性软组织肿瘤往往建议截肢，或坐骨神经彻底切除，或髋关节离断术都是有效可行的方法[11]。预后与肿瘤大小、恶性程度，最重要的是与手术后的无瘤细胞边缘有密切关系。

5.2 激光治疗 对于较小之皮肤神经纤维瘤结节，可用C02激光切除。传统的手术时间长，伴出血，患者痛苦大。采用C02激光治疗，手术可在门诊进行，无须住院，且操作简单，切口精细，不损伤周围组织。激光凝固封闭细小血管，术中、术后无出血，手术时间短，术中光刀不直接接触病灶。激光还能直接杀死术野中的细菌，减少感染机会，促进皮肤切口愈合，无须缝合。但也有作者同时指出激光治疗肿瘤，其直径最好小于2cm[12]，过大容易导致增生性瘢痕的形成。

5.3 放射疗法 神经纤维肉瘤体积巨大。或侵犯广泛无法手术切除者可考虑放射疗法。更多的是作为手术切除或切除部分肿瘤后的辅助手段。年龄过大不适合手术治疗者，采用放射治疗均取得了满意的效果。放射治疗并不适合身体各部位的肿瘤,对于盆腔神经纤维肉瘤，手术彻底切除后辅以放疗，可有效的避免肿瘤的复发。而对于视传导束上的NF I肿瘤放射治疗可能会引起严重并发症,如脑卒中和生长激素缺乏。对于NF I听神经瘤放射治疗后有可能导致肿瘤迅速增大。近年来，直线加速器的分别立体定向放疗(Fractionated Steretactic Radiotherapy，FSRT)对于听神经鞘瘤的治疗发现，较伽玛刀即立体定向放射外科治疗(Steretactic Radiosurgery，SRS)效果为好，更能保留听力。

5.4 化学疗法 与放疗相同，神经纤维肉瘤体积巨大或侵犯广泛，无法手术切除可考虑化疗。更多的是作为手术切除或切除部分肿瘤后的辅助手段。

5.5 基因治疗 目前尚无一种有效的疗法能够预防或逆转NF I的特征性病变。医学治疗主要集中在遗传咨询及对可治疗的并发症的早期发现。基因治疗尚不成熟。

5.6 中药治疗原则 中和气血；通经和脉；软坚内消。

随着新的高效的突变检测技术的出现,人们有望在不久的将来找到NF I基因的突变热点及其机制,明确NF I表型及与基因型的关系,从而达到早期诊断及产前诊断的水平。同时,随着人们对NF I基因功能的深入了解,将给NF I的治疗带来新的希望。

参考文献

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