浅析细胞因子与疾病的关系

[中图分类号]R446.6 [文献标识码]B[文章编号]1672-4208(2008)04-0019-02

细胞因子的发现是免疫学领域的一个里程碑。细胞因子是指由活化的免疫细胞和某些基质细胞分泌的、介导和调节免疫、炎症反应的小分子多肽，是除免疫球蛋白和补体外的非特异性免疫效应物质。它包括由淋巴细胞产生的淋巴因子和由单核／巨噬细胞产生的单核因子［1］。上世纪80年代以来，由于基因工程和细胞工程的迅猛发展，相继发现了许多新的细胞因子，并对各种细胞因子的来源、分子生物学特性、生物学功能与临床的关系等进行了大量的研究。本文就细胞因子与几种疾病的因果关系以及细胞因子在疾病防治中的作用报告如下。

1 细胞因子与疾病的关系

1.1 细胞因子与肾脏疾病 过去几年有关细胞因子和肾脏疾病的研究，包括国内的工作，主要集中在促炎症细胞因子方面。大量证据表明，促炎症细胞因子在肾脏疾病的发生、发展中起着关键作用。在狼疮肾炎、抗中性粒细胞胞浆抗体相关性肾炎、抗肾小球基膜性肾炎等疾病中，由浸润白细胞释放的IL-1和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)可以引起肾脏固有细胞的增殖，刺激其表达粘附分子并生成过多的细胞外基质和其他炎症介质［2］。李幼姬等的论文证实，狼疮肾炎的血、尿IL-8水平明显增高且与狼疮的活动指数呈相关关系，表明这种具有白细胞趋化作用的细胞因子参与了红斑狼疮的炎症反应。除免疫性肾脏病外，细胞因子也参与了某些非免疫性肾脏病的过程。另外，肾小球细胞在某些情况下也能分泌一些细胞因子造成肾小球损伤，引起肾小球的病理变化［3］。例如，肾小球细胞可分泌TNF，激活肾小球内皮细胞、系膜细胞和炎症细胞，造成肾小球损害；血小板激活因子也可作为肾小球内皮细胞、系膜细胞等的自分泌细胞因子直接或间接参与肾小球损伤；某些肾小球肾炎的发生以及肾小球系膜增生与IL-6的产生有关，在这些患者尿中IL-6的含量明显增高。

1.2 细胞因子与肿瘤 细胞因子对肿瘤的作用具有双重性，即能杀伤肿瘤，也能促进肿瘤生长。已知某些细胞因子表达失控可能在某些肿瘤的发生发展过程中起着重要作用。例如，IL-1、IL-6、集落刺激因子(CSF)、表皮生长因子(EGF)等的过度表达、细胞因子质和量的改变以及受体后信号传递通路异常等均可能导致某些细胞增殖失控、恶变，最终转变为肿瘤细胞。白血病、骨髓瘤等多种肿瘤细胞的进行性生长依赖于其自分泌细胞因子的能力。例如，慢性B细胞白血病与TNF-α刺激相对成熟的B细胞克隆增殖有关；IL-6与骨髓瘤的发生发展关系密切，已证明IL-6的基因表达失控是该病发生的主要原因，骨髓瘤细胞可依赖过度分泌的IL-6而生长，此外，IL-3及CSF产生异常也可能与白血病有关［3］。正是由于多种细胞因子可能通过自分泌与旁分泌方式促进肿瘤细胞的生长，使肿瘤细胞得以逃避免疫系统的监控，从而持续性生长。

1.3 细胞因子与超敏反应 IgE是介导I型超敏反应的主要抗体。已发现IL-4、干扰素(IFN)等细胞因子能调节IgE的生成；IL-5和IL-6可协同IL-4促进IgE的生成；而IFN-γ和IFN―α则可抑制IL-4对IgE的诱生作用［2］。某些特应性皮炎患者的IL-4的诱生水平升高，IFN-γ下降，两种细胞因子的mRNA水平也有相应的变化，这表明IL-4分泌过度或IFN-γ产生不足可能是导致超敏反应的重要因素。此外，血小板激活因子也参与某些超敏反应性疾病的发生，如过敏性休克、支气管哮喘、过敏性鼻炎、特应性鼻炎等。

1.4 细胞因子与移植排斥反应 在排斥反应发生时，局部和全身的TNF、IL-1、IL-2、IFN等水平升高，因而认为细胞因子参与了移植排斥反应的发生。应用抗细胞因子或抗细胞因子受体的单克隆抗体能延缓或减轻移植排斥反应［2］，例如，抗IL-2R的单抗目前已用于肾移植患者，可延长移植物的存活时间，此外已发现的IL-1R也能抑制移植排斥反应。

1.5 细胞因子与其它疾病 细胞因子还与其它多种疾病有关。如感染可导致多种细胞因子的产生，如IL-1、IL-2、IL-6、TNF、IFN、CSF等。而感染后诱生的细胞因子既可参与机体的抗感染免疫，也可引起发热、参与急性期反应及感染性休克。IL-3和CSF产生异常可能与贫血、白细胞减少、血小板减少等造血功能异常的疾病发生有关。TNF可诱发急性肝坏死，IL-1产生异常与多发性硬化症、老年性痴呆有关，某些免疫缺陷病与T细胞IL-1R表达缺陷有关，这种情况导致T细胞对抗原刺激不能发生增殖反应，也不能产生IL-2［2］。

2 细胞因子的临床应用

2.1 干扰素(IFN)的临床应用 IFN是最早用于临床治疗的细胞因子，其制剂有天然的和基因重组的两种。IFN对慢性乙型肝炎、单纯疱疹性角膜炎、带状疱疹、新生儿巨细胞病毒脑炎、鼻病毒和冠状病毒引起的普通感冒等均有一定的效果［4］。另外，INF对多种肿瘤的近期疗效良好，已用于毛细胞白血病、淋巴瘤、黑色素瘤、皮肤癌、神经胶质瘤和骨髓瘤等。其抗癌机制可能是抑制瘤细胞增殖、诱导NK细胞的杀瘤效应，诱导肿瘤细胞表达MHC-I类抗原，增加肿瘤细胞对杀伤性T细胞(CTL)的敏感性［5］。

2.2 白介素的临床应用 目前，重组IL-2已用于治疗肿瘤、AIDS病和感染性疾病，成为IFN以后又一个广泛用于临床的细胞因子。IL-2对细胞免疫功能低下而受感染者有一定疗效，IL-2虽然无直接抗病毒作用，但它可能是通过增强CTL、NK细胞活性及诱生IFN-γ等细胞因子而发挥作用，目前已应用IL-2治疗活动性肝炎、单纯疱疹病毒感染、AIDS病、结核型麻风、结核病等［3］。IL-2还可以作为免疫佐剂而发挥作用，例如将IL-2与免疫原性弱的亚单位疫苗联合应用，可增强机体保护性免疫反应。IL-2可以使AIDS患者免疫功能有所恢复，症状有所改善。

2.3 其它细胞因子 CSF可刺激造血前体细胞增殖，故对因IL-3和CSF产生异常所致的造血功能障碍者可有一定疗效。目前CSF已被用于肿瘤化疗和放疗后引起的血细胞减少、骨髓移植后的造血功能恢复、急性白血病的诱导治疗、AIDS病和严重烧伤等的治疗。局部应用如瘤内直接注射NF-α治疗直肠癌效果较好，副作用较轻，但全身应用的效果较差。最后，红细胞生成素(EPO)也可用于治疗由于各种原因引起的红细胞减少已取得肯定的疗效［2］。

3 结语

尽管细胞因子在多种疾病的治疗中起了一定的作用，但还存在下列几个问题：细胞因子的半衰期过短，以分钟计；细胞因子在体内发挥作用时常受到细胞因子网络中其它因子的作用和体内复杂因素的影响，故体内效果远不如在体外理想；细胞因子在体内的毒性反应相当严重，如大剂量的IL-2可引起毛细血管渗漏综合症，甚至导致全身器官功能失调［2］。细胞因子疗法可以从以下几个方面加以改进：为提高细胞因子的治疗效果，可采用局部或区域性注射，如在膀胱镜下向膀胱癌体直接注射IL-2或将含高浓度细胞因子的小泵埋在治疗部位，使细胞因子在局部持续释放；还可以改进细胞因子在体内的应用方案，如将多种相互间有协同作用的细胞因子联合使用，在应用时还应注意先后顺序；也可以通过转导细胞因子治疗癌症，以克服直接使用细胞因子所引起的严重副作用。相信随着各种新型技术和手段的发展，细胞因子一定会有更广泛的应用前景。

参考文献

［1］ Clemens MJ ． Cytokines ． Oxford ． BIOS ScientificPublishers ．1992：57－95.

［2］毕爱华.医学免疫学［M］.北京：人民军医出版社，2002.

［3］赵武述，陈红，卞志强．现代临床免疫学［M］.北京：人民军医出版社，1994，10.

［4］林飞卿，谢少文，闻云梅．传染与免疫［M］.上海：上海科学技术出版社，1986.

［5］白爱林.基因工程免疫球蛋白的研究进展［J］.国外医学免疫学分册,1991，14（4）.

(收稿日期：2007-11-27)