腹腔镜评估晚期卵巢癌患者能否行满意的肿瘤细胞减灭术的Meta分析

[摘要] 目的 评价腹腔镜对晚期卵巢癌患者能否行满意的肿瘤细胞减灭术的诊断价值。 方法 计算机检索PubMed、Embase、Cochrane Library、中国知网（CNKI）、中国生物医学文摘数据库（CBM）、万方全文数据库。检索时间从1990-01-01到2016-06-01。提取相关数据并应用QUADAS-2工具评价文献质量。对所有研究予以加权定量合并，计算敏感度、特异度及其95%CI。绘制综合受试者工作特征曲线（SROC）。对纳入文献行敏感性分析。结果 本研究共纳入11篇文献，累计腹腔镜评估1279例患者。敏感度对数与（1-特异度）对数的Spearman相关系数=-0.336，P=0.312，提示纳入研究不存在阈值效应。汇总敏感度、特异度、诊断比值比分别为100%（95%CI：99%～100%）、79%（95%CI：76%～82%）、326.43（95%CI：125.53～848.85）。SROC曲线下面积（AUC）=0.9917 （SE=0.0072）。敏感性分析显示纳入的11篇文献稳定性好，结果可信。 结论 腹腔镜对晚期卵巢癌患者能否行满意的肿瘤细胞减灭术的评估效能较高，是一种很有前途的探查方式。

[关键词] 晚期卵巢癌；肿瘤细胞减灭术；腹腔镜；Meta分析

[中图分类号] R737.31 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2016）10（b）-0056-07

[Abstract] Objective To investigate whether laparoscopy can be considered as adequate and reliable as standard laparotomy in predicting optimal cytoreduction in patients with advanced ovarian cancer. Methods PubMed， Embase， Cochrane Library， CNKI， China Biology Medicine （CBM）， Wanfang database were retrieved for literatures on the laparoscopy for diagnosing resectability of advanced ovarian cancer from 1st January 1990 to 1st June 2016. The quality of included studies were assessed based on the QUADAS-2. All of the included articles were calculated pooled weighted sensitivity， specificity and 95%CI. Summary receiver operating characteristic （SROC） curve was made and sensitivity analysis was performed. Results Eleven studies were included in the Meta-analysis involving 1279 patients. Spearman correlation were -0.336 and P=0.312. There was no threshold effect in all studies. The pooled sensitivity， specificity and diagnostic ratio odds were 100% （95%CI：99%-100%）， 79%（95%CI： 76%-82%）， 326.43（95%CI：125.53-848.85）. AUC of SROC=0.9917 （SE=0.0072）. The AUC of SROC didn't change much when we removed the included studies one by one， and then do the Meta-analyses again. It meant that the quality of all included studies was reliable. Conclusion Laparoscopy showed good accuracy in evaluation satisfactory cytoreductive surgery on patients with advanced ovarian cancer and it is a promising exploration method.

[Key words] Advanced ovarian cancer； Cytoreductive surgery； Laparoscopy； Meta analysis

卵巢癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，发病率位于妇科恶性肿瘤的第三位，但死亡率高居首位[1]。由于卵巢位于盆腔深部，没有特异性症状，且缺乏有效的诊断方法，早期卵巢癌诊断较为困难，大约70%的患者确诊时已属晚期[2]。以往，通过血清CA125测定、超声、计算机断层扫描（CT）、磁共振成像（MRI）等评估能否行满意的肿瘤细胞减灭术[3]，准确率较低，导致25%～62%患者术后残余肿瘤直径>1 cm[4-5]。腹腔镜评估具有侵袭性小、可操作性强等特点，但缺乏确凿有效的证据，本研究通过Meta分析的方法对腹腔镜评估晚期卵巢癌患者是否能行满意的肿瘤细胞减灭术进行系统评价，以期帮助临床工作。

1 资料与方法

1.1 纳入标准

①研究对象为晚期卵巢癌患者的文献；②满意的肿瘤细胞减灭术标准为残余肿瘤直径

1.2 排除标准

①综述、个案报道；②重复发表或同一临床试验不同研究目的文献；③方法学不健全的研究；④数据不完整的研究；⑤动物实验。

1.3 检索策略

计算机检索：PubMed、EMBase、Cochrane Library、CNKI、CBM、万方全文数据库，以“advanced”、“ovarian cancer”、“ovarian carcinoma”、“ovarian neoplasm”、“ovarian adenocarcinoma”、“oophoroma”、“laparoscopy”为英文数据库的检索词，以“卵巢癌”、“卵巢恶性肿瘤”、“晚期”、“腹腔镜”为中文数据库的检索词，检索时间从1990-01-01到2016-06-01。手工检索相关内容的综述和纳入文献的参考文献以发现潜在的符合纳入标准的研究。

1.4 数据提取

由2名研究人员根据纳入标准与排除标准独立筛选检索到的文献，并提取纳入文献的第一作者、发表年代、样本量、真阳性数、假阳性数、真阴性数、假阴性数。如有不一致的情况，双方讨论解决，仍有分歧，征求第三方意见。

1.5 质量评价

按照QUADAS-2条目对纳入的文献进行质量评价，对纳入的每个研究逐条按“是”、“否”、“不清楚”进行评价[6]。“是”表示满足此条标准；“否”表示不满足或未提及；“不清楚”表示部分满足或从文献中无法得到足够信息。

1.6 统计学方法

使用Meta-Disc 1.4软件进行Meta分析。评价纳入文献的异质性，包括阈值效应及非阈值效应。如果无阈值效应，计算所纳入研究的合并灵敏度、特异度、阳性似然比、阴性似然比以及诊断性比值比等指标。绘制SROC曲线，并计算AUC，估计试验总的诊断精度。

2 结果

2.1 入选文献基本特征及质量评价

初检有关文献1378篇，去除重复文献后，共1246篇文献，阅读题名、摘要，严格按照纳入标准，最后有11篇文献[7-17]符合纳入标准，文献选取流程见图1。累计腹腔镜评估患者1279例，基本情况见表1。根据QUADAS-2质量评价条目并参照各个条目的评分细则，逐一对纳入的研究进行质量评价，结果详见表2。

2.2 文献阈值效应检验结果

对SROC曲线平面图进行检验，每一项研究的精确估计量所形成图像的散点不呈“肩臂”状分布，说明不存在阈值效应（图2）。进一步计算敏感度对数与（1-特异度）对数的Spearman相关系数，结果显示Spearman相关系数=-0.336，P=0.312，这表明纳入研究不存在阈值效应（图3）。通过以上两个方面论证，本研究Meta分析在阈值这方面，纳入的各研究不存在异质性。

2.3 Meta分析结果

腹腔镜对晚期卵巢癌患者是否能行满意的肿瘤细胞减灭术的合并敏感度为100%（95%CI：99%～100%），各研究间不存在异质性（图4），特异度为79%（95%CI：76%～82%），各研究间存在异质性（图5），阳性似然比为5.76（95%CI：1.47～22.59），各研究间存在异质性（图6），阴性似然比为0.02（95%CI：0.01～0.04），各研究间不存在异质性（图7），诊断性比值比为326.43（95%CI：125.53～848.85），各研究间不存在异质性（图8）。纳入研究的SROC曲线见图9，AUC=0.9917 （SE=0.0072），Q指数=0.9628 （SE=0.0191）。

2.4 敏感性分析

将纳入文献逐一排除后重新进行Meta分析，得到SROC曲线AUC值与原Meta分析SROC曲线AUC值相比较，采用Z检验，比较排除文献前后，AUC值无显著改变（P > 0.05）（表3），Meta分析结果可靠。

3 讨论

晚期卵巢癌患者只要能耐受手术，均应尽量切除肿瘤，若转移灶不能完全切除，则需尽量切除肿瘤灶，减小肿瘤负荷，术后最大残余肿瘤直径达到1 cm以下，称之为满意的肿瘤细胞减灭术，其切除范围除了全面分期手术的范围外，还可能切除腹腔脏器转移灶等[18]。为达到全面探查的目的，手术切口一般从上腹正中达耻骨联合上缘。如不能行满意的肿瘤细胞减灭术，势必给患者带来巨大创伤，且不能达到理想的效果。CT和MRI检查肿瘤播散至腹膜敏感度较低，使得影像学用于术前预测肿瘤分期的价值不高。腹腔镜除可以通过活检明确病变性质外，因其具有放大作用还可以直视影像学检查不易发现的小的腹膜播散性肿瘤灶，在明确肿瘤分布范围，评估病情方面具有较大优势，且手术创伤小，可以将其作为剖腹手术前对卵巢癌患者行满意细胞减灭术可能性进行预测的辅助手段。

判断本研究纳入文献的偏倚风险：病例选择，只有4篇文献[14-17]描述了病例的纳入是连续的；待评价试验结果的判读均在不知晓金标准试验结果的情况下进行；由于本研究的特殊性，完全靠开腹手术来判断能否行满意的肿瘤细胞减灭术是不现实的，也不符合伦理，金标准的实施会产生偏倚，只有Fagotti1等[11]和Petrillo等[14]的研究所有患者接受了金标准开腹手术验证；病例流程和进展情况，腹腔镜和开腹手术之间时间间隔均为恰当的，3篇文献[8，11，13]不是所有的病例都纳入了分析，风险较高。本研究纳入的文献均体现较好的临床适用性。

本文采取Meta分析的方法综合定量评价腹腔镜评估晚期卵巢癌患者能否行满意的肿瘤细胞减灭术的诊断价值，为临床提供循证医学证据。综合评价的结果显示，合并敏感度及合并特异度分别为100%、79%，说明漏诊率为0%，误诊率为21%。合并阳性似然比为5.76，提示如果晚期卵巢癌患者通过腹腔镜评估可以行满意的肿瘤细胞减灭术时，此患者行满意的肿瘤细胞减灭术的可能性是不能行满意肿瘤细胞减灭术可能性的5.76倍；合并阴性似然比是0.02，提示腹腔镜评估不能行满意的肿瘤细胞减灭术时，基本可以排除行满意肿瘤细胞减灭术的可能性。本研究SROC曲线下面积为0.9917，说明腹腔镜对晚期卵巢癌患者能否行满意的肿瘤细胞减灭术评估效能较佳。

诊断性试验一般很难满足随机对照试验的原则，而且不同的研究者在判断试验结果时，往往会采用不同的阈值，因此诊断试验的结果大部分表现为异质性。本Meta分析各研究间不存在阈值效应，这表明虽然各项研究术者不同，可能采用不同的诊断界值进行结果判读，但异质性并不是阈值效应所引起的。本文进一步试图通过敏感性分析来寻找异质性的来源，结果显示，未发现某一篇文章剔除后对Meta分析结果造成较大影响。由此可推断，文献的异质性的产生并不由于单篇研究占权重较大引起的，11篇文献稳定性好，结果可信。

本Meta分析具有一定局限性：①纳入文献均通过计算机检索得到，手工检索的灰色文献数量有限，受研究者语言限制，仅检索英文和中文的文献；②纳入的诊断性研究多为回顾性研究，质量参差不齐；③纳入各研究的诊断阈值不完全相同，影像学检查认为不能行满意的肿瘤细胞减灭术或状况较差的患者未纳入研究。

未来的研究应集中在诊断性腹腔镜探查的价值，是否可以避免不必要的剖腹探查手术，对应用肿瘤标志物、影像学检查、腹腔镜联合评估是否可行满意的肿瘤细胞减灭术，以增强诊断效能。为得出更为可靠客观的结论，有待于更多设计严谨的多中心大样本量前瞻性的临床试验，应用明确的纳入、排除标准和诊断阈值来减少异质性。

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（收稿日期：2016-07-11 本文编辑：李亚聪）