多囊卵巢综合征143例分析

多囊卵巢综合征（PCOS）是育龄妇女常见的内分泌紊乱和代谢异常疾病，发病率5%～10%[1]，不但导致月经失调和不孕，而且对患者的心血管系统、糖代谢、脂代谢等也有远期影响。本文对2011年1月～2013年09月自己在生殖科诊治的143例PCOS患者做一个回顾性分析。

1多囊卵巢综合征的病因及病理生理

PCOS的病因尚不明确，多数观点认为是遗传和环境因素相互作用的结果。该综合征发病具有家族聚集性，其一级亲属中的患病率是普通人群的5～6倍[2]。女性胎儿在子宫内暴露于过多的雄激素是越来越受青睐的病因假设，尽管过量雄激素的来源不是很清楚[3]。

PCOS的病理生理包括高雄激素血症、高胰岛素血症和血清LH升高。

2多囊卵巢综合征的临床表现

PCOS临床表现呈多样性，症状、体征表现不一。典型的临床表现有月经稀发或闭经、不孕、超重（BMI≥24）、多毛或痤疮。在诊治的143例PCOS患者中85.3%伴月经改变（122例）；81.1%伴不孕（116例），与有关报道的83.8%相符[4]；20.3%伴超重（29例）；15.4%伴多毛或痤疮（22例）。

3多囊卵巢综合征的诊断标准

现阶段推荐采用2003欧洲人类生殖及胚胎学协会/美国生殖医学会（ESHRE/ASRM）鹿特丹会议标准：①稀发排卵或无排卵；②高雄激素的临床或生化表现；③超声显示卵巢多囊改变（PCO）：一侧或双侧卵巢直径2～9mm的卵泡≥12个或卵巢体积≥10ml。上述3条中符合2条，并排除先天性肾上腺皮质增生、库欣综合征、分泌雄激素的肿瘤。本文143例PCOS均符合鹿特丹会议标准。

4多囊卵巢综合征的诊断方法

PCOS的诊断方法主要根据临床表现结合必要的实验室检查：①B超，多采用阴道超声和直肠超声；②血清T、17OHP、PRL、TSH、LH、FSH；③禁食后血脂、血糖、胰岛素检测以估计心血管疾病、糖耐量受损（IGF）及糖尿病的风险。ESHRE/ASRM主张高风险患者行OGTT检查且2h的血糖更有价值。

本文研究对象中91.6%有PCO表现（131例），64.3%患者出现LH升高（92例），10.5%血清T升高（15例），33.6%伴脂代谢异常（48例），10.5%诊断为IGF（15例），2.1%诊断为糖尿病（3例）。相关文献显示PCOS患者中50%以上存在胰岛素抵抗[5]；血脂异常的发生率高达56.78%[6]；30%～40%存在IGF，IGF的发病率为正常妇女的4倍，糖尿病的发病率为正常妇女的7倍[7]。

5多囊卵巢综合征的治疗

无生育要求患者的治疗目的：近期目标为调节月经周期，治疗多毛和痤疮，控制体重；远期目标为保护子宫内膜，预防糖尿病和心血管疾病。

有生育要求患者的治疗目的：促使无排卵的患者排卵及获得正常妊娠。

5.1生活方式的调整（或减重） PCOS患者躯干-腹部脂肪加剧了胰岛素抵抗和高雄激素血症，从而加重了PCOS的症状，因此减重是肥胖不孕PCOS患者的首要治疗。通过低热量饮食和耗能锻炼，降低全部体重的5%或更多，可降低胰岛素抵抗，恢复月经和排卵。Saleh等发现肥胖者减轻体重5%，89%恢复规则月经，其中30%能自然受孕[8]。在诊疗中我们应将上述事实以激励性、诱导性的方式解释给患者。

5.2抗雄激素治疗 目前首选达英-35，达英-35每片由2mg醋酸环丙孕酮（CPA）和35μg乙炔雌二醇（EE）配合而成。EE可升高性激素结合球蛋白（SHBG），以降低游离睾酮水平；CPA抑制P450c17/17-20裂解酶活性，减少性激素合成并在靶器官与雄激素竞争受体，阻断外周雄激素的作用，通过下丘脑-垂体轴的反馈降低雄激素的生成，增加对克罗米芬的敏感性。

5.3治疗胰岛素抵抗和高胰岛素血症 目前首选二甲双胍 二甲双胍（MET）为胰岛素增敏剂，能增强周围组织对葡萄糖的摄取，抑制肝糖产生，能使BMI明显下降，胰岛素抵抗改善，SHBG水平提高，并增加卵巢对促排卵药物的敏感性。可单独给予也可作为促排卵前的预处理和联合用药，起始剂量500mg/d，用药一周后可增加至1000～1500mg/d。有报道20%对克罗米芬促排卵失败的妇女联合二甲双胍后70%恢复规则月经，有23%的受孕率[8]。

本人对BMI正常、LH升高的PCOS患者在促排卵前联合应用了达英-35治疗3～6个周期，对超重PCOS患者在促排卵前进行减重、二甲双胍治疗3～6个月，血LH、T及LH/FSH较治疗前明显降低，排卵率约85%。

5.4诱发排卵

5.4.1克罗米芬（CC） 多年来克罗米芬一直是诱导排卵的一线药物[9]。从自然周期或孕激素撤退月经周期的第4～5d给予克罗米芬50～100mg/d，可使75%左右的患者恢复排卵，使35%左右的患者怀孕[10]。排卵率和妊娠率的差异被认为主要是由于克罗米芬的抗雌激素作用影响子宫内膜的发育和宫颈粘液。在15～50%的女性中，克罗米芬会阻止雌激素受体、抑制子宫内膜胞饮突的形成，这两者都是胚胎植入所必需的。这是一个非剂量依赖性特殊的功能，会在同一妇女的治疗周期中反复出现。使用芳香化酶抑制剂代替克罗米芬可以避免这个问题。未能诱发排卵常见于肥胖和那些具有较高雄激素、胰岛素或LH浓度的妇女。150mg/d无反应、月经中期子宫内膜厚度

5.4.2芳香化酶抑制剂 芳香化酶抑制剂（代表药物来曲唑）是非甾体类化合物，是强有力的雌二醇抑制剂，可阻断芳香化酶的作用从而抑制雄烯二酮和睾酮转化成雌激素，可暂时使下丘脑从雌激素的负反馈作用中解脱出来，从而诱导FSH的释放增加。虽然芳香化酶抑制剂和克罗米芬最终诱导FSH释放增加的作用是一致的，但他们诱导模式的差异赋予芳香化酶抑制剂两个优点：①芳香化酶抑制剂对雌激素受体没有影响，因此对宫颈粘液或子宫内膜不会产生有害影响；②芳香化酶抑制剂不抑制下丘脑雌激素受体，因此负反馈机制保持不变，这使雌激素产生时对FSH的释放调节有效并减少多个卵泡发育的机率。故与克罗米芬相比多胎妊娠的发生率也减少。常秀峰等人认为[11]来曲唑可用于所有CC抵抗的PCOS患者，有可能代替CC成为新一线促排卵药物。本文有35例CC无反应者使用了来曲唑促排卵，结果15例卵泡发育，排卵率42.9%，其中12例为单卵泡发育。

从周期的第3～5d开始给予来曲唑2.5～5mg/d，连用5d。来曲唑较克罗米芬理论上的优势已经非常明显，没有抗雌激素作用，不会引起多卵泡同时发育，而且与克罗米芬有等效的促排卵作用。但其对子宫内膜生长发育和性激素水平的影响，最佳治疗方案、用药剂量及对妊娠后期的影响等仍需要进一步探索[11]。

5.4.3低剂量促性腺激素 目前多数生殖中心首选的促性腺激素使用方案是低剂量缓慢递增方案，其主要目的是获得单卵泡排卵。和传统的治疗方案不一样，低剂量方案采用的促性腺激素剂量不超过生理量，但达到了卵泡反应的临界值而不超过它，从而产生单卵泡而不是多卵泡排卵。此方案明显降低了卵巢过度刺激综合征（OHSS）的发生，也使多胎妊娠率明显减少。

治疗周期的第2～3d给予r-FSH37.5IU或75IU，保持14d不变。如果没有卵泡发育启动（卵泡启动：至少有一个卵泡>10mm），则每7d增加37.5IU直到卵泡发育启动。起始剂量用75IU的r-FSH可确保90%左右的女性不需要剂量调整。为减少多胎妊娠和OHSS，如出现3个以上直径>16mm的卵泡则不应该给予HCG。

5.4.4腹腔镜下卵巢打孔（LOD） 腹腔镜下一般用单极电凝或CO2激光在卵巢皮质进行打孔，打孔功率30～40w，每次时间3～4s，根据卵巢大小每侧打孔4～10个，深度2～4mm直径2～3mm，打孔应避开卵巢门，以免影响卵巢血供。LOD术破坏了部分卵巢组织，降低了卵巢源性雄激素、抑制素等的分泌，垂体促性腺激素增加，从而恢复排卵。术后排卵率和妊娠率各家报告不一[12]，术后妊娠者中86%发生在术后18个月内[13]。常用于B超发现多囊征象且对克罗米芬抵抗的PCOS患者，因LOD不是病因治疗，不能根治PCOS，故术后应积极指导受孕，我们工作中发现体重正常、LH浓度较高和不孕时间小于3年的PCOS患者，是最有可能在LOD术后恢复排卵和受孕的。如果术后2～3月内没有实现排卵的患者加用CC可成功诱导排卵。

5.4.5体外受精（IVF） IVF可用于以上诱导排卵方案都没有成功的PCOS患者或不孕年限较长者，也可以作为一项补救措施用于诱导排卵无意中引起OHSS的妇女。

6总结和体会

PCOS具有高度异质性、表现多样化，不仅有生殖功能障碍还伴各种代谢异常，所以治疗应采用个体化方案。很多转诊的医生都抱怨，在对PCOS患者刺激排卵的治疗中，患者的卵巢对克罗米芬和其他促排卵药物均不敏感，特别是在刺激的第1～2个周期以后，使得临床治疗困难，不得不一次次加大促排药物的剂量。他们常常忽视了造成克罗米芬抵抗的重要原因是患者的血清游离雄激素和胰岛素水平过高，如果不能很好地改善机体的胰岛素抵抗状态，减轻体重，提高SHBG，降低游离雄激素和胰岛素，治疗是困难的，即使促排卵怀孕，流产率也是较高的。因此临床上PCOS在促排卵前，应积极进行辅助治疗（减重、达英-35、二甲双胍等），以降低血清胰岛素水平，改善内分泌状态，从而提高PCOS患者排卵率，获得满意的结局。

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