患儿PDA治疗研究

早产儿，尤其是极低出生体重儿( very low birthweight infant，VLBWI) ，由于动脉导管壁肌层发育不良，缺乏有利于动脉导管闭合的内皮下组织垫，导管收缩能力差，对血氧分压升高的反应低于足月儿，对前列腺素等松弛动脉导管的敏感性高，同时生后发生的低氧血症和酸中毒可使动脉导管收缩不良，诸多因素使得动脉导管易发生持续性开放，即动脉导管未闭( patent ductus arteriosus，PDA) ，引起血流动力学紊乱，对全身各脏器造成不良影响。而早产儿PDA 有自然闭合的可能，因此，目前对早产儿 PDA如何进行干预以及干预的时机等问题存在较多的争议。现对厦门市妇幼保健院 3 年来收治的 64 例有临床症状的 VLBWI PDA 随机分组进行对照研究，由于布洛芬引起肾功能障碍、颅内出血、坏死性小肠结肠炎( NEC) 、肠穿孔等副作用较吲哚美辛少，在早产儿应用较为安全，且文献报道与吲哚美辛疗效相当［1］，故本研究采用布洛芬治疗 PDA，探讨有临床症状的早产儿 PDA 24 h 内开始采用布洛芬干预的临床效果，现报道如下。

1 资料与方法

1． 1 研究对象

2009 年 1 月至 2011 年 12 月在厦门市妇幼保健院新生儿重症监护室( NICU) 住院的胎龄≤32 周且出生体重 ＜ 1500 g 的早产儿 89 例，生后 24 h 内经床边心脏彩超证实有 PDA 且有临床症状者 64 例( 72%) 。将 64 例患儿按胎龄≤28 周、29 ～ 30 周、31 ～ 32 周进行分层，然后用计算机进行随机分组，分为对照组和治疗组，每组 32 例。两组性别分布、胎龄、日龄、出生体重、病因分布等差异均无统计学意义( 均 P ＞0． 05) ，见表 1。

1． 2 剔除标准

( 1) 染色体异常者; ( 2) 合并其他先天性心脏畸形或肾脏畸形或消化道畸形者; ( 3) 生后 7 d 内死亡或自动出院者; ( 4) 生后24 h 内头颅 B 超诊断Ⅲ、Ⅳ级脑室内出血者; ( 5) 需要换血治疗的高胆红素血症早产儿; ( 6) 存在药物治疗的禁忌症: ①血清尿素氮＞ 8． 9 mmol / L或肌酐 ＞ 141 μmol / L; ②每小时尿量＜ 0． 5 mL / kg; ③血小板( Plt) ＜ 80 × 109/ L; ④有出血倾向或弥漫性血管内凝血; ⑤怀疑或确诊 NEC。

1． 3 早期 PDA 的诊断标准

早期 PDA 的诊断参照文献［2］: 生后 24 h 内经床边心脏彩超证实为 PDA，动脉导管直径≥1． 5 mm，存在左向右分流者，具备以下临床表现: ( 1) 心脏杂音;( 2) 心前区搏动明显; ( 3) 心动过速 ＞ 160 次/min;( 4) 水冲脉; ( 5) 脉压差 ＞25 mm Hg; ( 6) 胸片心脏扩大，肺纹理增多。

1． 4 研究方法

治疗组在常规治疗的基础上，于生后 24 h 内给予口服布洛芬，首剂 10 mg/kg，第 2、3 剂 5 mg/kg，每剂间隔 24 h，总共 3 剂为 1 个疗程。对照组在常规治疗的基础上，给予安慰剂生理盐水 1 mL/kg，第2、3 剂 0． 5 mL / kg，总共 3 剂，每剂间隔 24 h。常规治疗包括适宜的氧疗、限液、纠酸、应用速尿及有指征地应用抗生素。

1． 5 观察指标

( 1) 观察动脉导管的关闭率，第 1 疗程结束后，在出生 72 h 以后常规复查床边心脏彩超，以比较两组患儿动脉导管的关闭情况; ( 2) 常规在生后 24 h、3 d、7 d、14 d、28 d 行床边头颅 B 超检查，比较两组患儿脑室内出血( intraventricular hemorrhage，IVH)和脑室周围白质软化( periventricular leukomalacia，PVL) 的发生率; ( 3) 观察两组患儿的机械通气时间、支气 管 肺 发 育 不 良 ( bronchopulmonary dyplasia，BPD) 、早期肺出血的发生率; ( 4 ) 观察两组患儿NEC 的发生率; ( 5) 观察两组患儿第 1 疗程结束后血小板、总胆红素、肾功能、电解质等生化指标;( 6) 观察住院时间、治愈率等指标。

1． 6 统计学分析

采用 SPSS 19． 0 统计软件进行数据处理，数据用均数 ± 标准差( x ± s) 或百分比表示，计量资料用t 检验，计数资料用 χ2检验，P ＜0． 05 为差异有统计学意义。

2 结果

2． 1 两组治疗后动脉导管关闭率的比较

对照组32 例患儿中，应用安慰剂 1 疗程后，经床边心脏彩超检查，动脉导管关闭 13 例( 41%) ; 未关闭19 例中，随访至生后 3 个月关闭 15 例，仍有 4 例未关闭。治疗组32 例患儿中，应用布洛芬治疗1 疗程后，经床边心脏彩超检查，动脉导管关闭27 例( 84%) ;5 例未关闭，继续予第2 疗程的布洛芬治疗，复查床边心脏彩超示关闭 3 例，2 例未关闭，随访至生后 3 个月关闭。第1 疗程结束后两组患儿动脉导管关闭率比较差异有统计学意义( χ2=13． 07，P ＜0． 01) 。

2． 2 两组患儿 IVH 和 PVL 发生率的比较

对照组 32 例患儿中，IVHⅠ级 14 例，Ⅱ级3 例，Ⅲ 级 1 例，Ⅳ 级 1 例，共 19 例，发生率为59 % ; 治疗组 32 例患儿中，IVH Ⅰ 级 10 例，Ⅱ 级2 例，Ⅲ 级 1 例，共 13 例，发生率为 41 % 。两组IVH 发 生 率 差 异 无 统 计 学 意 义 ( χ2= 2 ． 25 ，P＞ 0 ． 05 ) 。对照组 32 例患儿中，PVL 出现 15 例( 57% ) ，其中局灶性 12 例，弥漫性 3 例。治疗组32 例患儿中，PVL 6 例 ( 19 % ) ，均为局灶性。治疗组 PVL 发生率显著低于对照组( χ2= 5 ． 74 ，P＜ 0 ． 05 ) 。

2． 3 两组患儿机械通气时间、BPD 和早期肺出血的发生率比较

两组患儿均在生后 2 h 内给予固尔苏治疗( 200 mg/kg) ，视情况可再给第2、3 剂，间隔6 ～8 h，剂量100 mg/kg。对照组上机14 例，撤离呼吸机改持续气道正压通气( CPAP) 的时间为 37 ±11 h; 治疗组上机15 例，撤离呼吸机 CPAP 的时间为 26 ±8 h。治疗组机械通气的时间显著低于对照组( t = 3． 17，P＜ 0． 01) 。对照组 21 例发生 BPD( 66%) ; 治疗组 11 例发生 BPD ( 34%) ，治疗组 BPD 发生率显著低于对照组( χ2= 6． 25，P ＜ 0． 05) 。对照组9 例发生早期肺出血( 28%) ，治疗组5 例( 16%) ，两组早期肺出血的发生率差异无统计学意义( χ2= 3． 54，P ＞ 0． 05) 。

2． 4 两组患儿 NEC 发生率的比较

对照组 5 例发生 NEC ( 16%) ，治疗组 3 例( 9%) ，两组 NEC 发生率差异无统计学意义( χ2=0． 57，P ＞ 0． 05) 。但对照组出现 2 例 NEC 肠穿孔，需要手术治疗，其中 1 例术后死亡; 治疗组 1 例发生NEC 肠穿孔，术后死亡。

2． 5 两组患儿治疗后生化指标的比较

两组患儿第 1 疗程治疗结束后血小板、总胆红素、肾功能、电解质等生化指标差异均无统计学意义( P ＞0．05) ( 表2) 。治疗组第1 疗程结束后有 3 例出现一过性尿量减少，为每小时 0． 9 ～1 mL/kg，经给予多巴胺3．5 μg/( kg•min) 配合呋塞米 1 mg/kg 静脉推注1 次后，尿量恢复正常。

2． 6 两组患儿住院时间、治愈率的比较

对照组平均住院时间为 67 ± 10 d; 治疗组平均住院时间为 59 ±9 d。治疗组平均住院时间显著低于对照组( t = 3． 76，P ＜ 0． 01) 。对照组治愈 29 例( 91%) ，死亡3 例，1 例死于Ⅳ级 IVH，1 例死于早期肺出血，1 例死于 NEC; 治疗组治愈 30 例( 94%) ，死亡2 例，1 例死于早期肺出血，1 例死于 NEC。两组治愈率比较差异无统计学意义( χ2= 0． 22，P ＞ 0． 05) 。

3 讨论

目前认为绝大多数足月儿动脉导管在生后48 h内会功能性关闭，故生后 72 h 仍未闭者 称 为PDA［3］。然而 VLBWI 中，PDA 的比例明显增高，与胎龄呈负相关，有文献报道 VLBWI PDA 的发生率高达 65% 以上［4］，本组资料 24 h 内 PDA 的发生率为 72%，稍高于文献报道。PDA 可并发多种危及新生儿生命的疾病，其病理生理学机制在于左向右分流引起血液的重新分布，导致肺血流增多，而体循环缺血影响重要脏器血供，导致各种并发症。早产儿心肌细胞较小，含水量多，交感神经发育不完善，心肌收缩力和储备力均不足，PDA 易引发心力衰竭和肺水肿，因此，通常应早期关闭 PDA。Ment 等［5］提出，早期用药以关闭 PDA可以大幅减少由此引起的多种并发症。但目前对于出生体重 ＜ 1500 g 的早产儿 PDA如何进行干预，存在较多的争议，如干预的指征、干预的时机、干预的方法是药物治疗还是手术等等仍没有定论。考虑到吲哚美辛、布洛芬等环氧化酶( cyclooxygenase，COX) 抑制剂本身的不良反应和早产儿 PDA 早期较高的自然关闭率，目前不推荐应用药物预防性关闭早产儿 PDA［6］。对于无临床症状的 PDA，由于有60%的动脉导管可在生后72 h 内自行关闭，因此，目前认为也无需治疗［3］。而有临床症状的 PDA 由于存在明显的血流动力学改变，常导致早产儿心力衰竭、肺动脉高压、肺出血、BPD、NEC、IVH 等，需要较长时间的机械通气，近远期并发症的发生率和病死率较高，故应给予积极治疗。但由于 PDA 的药物治疗存在时间窗［1］，早产儿 PDA的药物治疗效果与日龄密切相关，药物治疗的最佳时间窗是出生 1 周以内，尤其是生后 24 ～48 h 给予首剂者，效果最好［1］。文献报道，观察等待的时间越长，使用 COX 抑制剂关闭 PDA 的成功率越低［7］。因此，本研究对于 VLBWI 生后 24 h 内做床边心脏彩超，明确 PDA 后，有临床症状的 64 例患儿随机分为治疗组和对照组，治疗组给予药物早期干预治疗，观察治疗效果和药物治疗的安全性。药物治疗仍是关闭 PDA 的首选治疗方式，其中吲哚美辛一直是国际上治疗 PDA 的最常用药物，但由于其血药浓度安全范围较窄，存在肾功能障碍、IVH、肠穿孔等严重不良反应，而且国内没有静脉制剂，片剂的溶解度较低，摄取的剂量可能不准确，所以，越来越多的 NICU 使用布洛芬来关闭 PDA。文献报道布洛芬关闭 PDA 与吲哚美辛疗效相当，对消化道、肾脏、脑等重要脏器的血流无明显影响，早期应用布洛芬更安全［8］。

本研究结果表明，治疗组早期( 生后 24 h 内) 口服布洛芬关闭 PDA，第 1 疗程后动脉导管关闭率为84% ，与文献报道［9］口服吲哚美辛的关闭率相当，明显高于对照组的 41%，且治疗组在 PVL 的发生率、机械通气时间、BPD 和平均住院时间等方面明显优于对照组。但治疗组在 IVH、早期肺出血、NEC发生率等方面与对照组相比差异无统计学意义，与文献报道早期关闭 PDA 可以有效降低肺出血的发生率不符［10］，这可能与本研究样本数较少有关。本研究早期给予口服布洛芬治疗中，未发现明显不良反应，患儿肾功能、电解质、尿量、胆红素等生化指标均无异常发现。说明早期口服布洛芬治疗VLBWI PDA 可以减少一部分近期并发症的发生率，缩短住院时间，且未发现明显不良反应。但由于本研究样本数较少，有待多中心随机双盲对照试验进一步证实。